CESAR trial: a linha torta entre azáfama e ludíbrio

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61069-2/abstract

               Num artigo que pareceu escrito aos trancos e barrancos, os pesquisadores do estudo CESAR se propuseram à audaciosa tarefa de comprovar a eficácia, custo efetividade e custo utilidade de uma terapia digna tanto de respaldo quanto de polêmica. A membrana extracorpórea de oxigenação (ECMO), concebida na década de 50 por dr John Gibbons e cols como uma terapia de suporte para paciente com disfunções cardiopulmonares graves, nunca foi devidamente testada e sua aplicabilidade no meio hospitalar sempre foi restrita.

                O CESAR publicado em 2009 considerou um protocolo randomizado, aberto, multicêntrico e pragmático tendo como variáveis preditoras a ECMO x terapia convencional, numa população com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).

                O cálculo de tamanho amostral, para um poder de 80% para detecção de RRR em 25% com alfa de 5%, surpreende pela mortalidade esperada no grupo controle de 70%, quando a literatura relata taxas que alcançam 58% na pior das hipóteses. Além disso, a meta estipulada de 120 pacientes por grupo foi revisada durante o curso do estudo pela baixa quantidade de inclusão, com ajuste para 90 por grupo. Não soou bem.

                Cegar tal estudo seria impossível pela natureza do tratamento empregado.  A randomização, como já bastante debatido, confere igualdade entre os grupos para que a única diferença seja de fato a terapia empregada.

                Os paciente randomizados para ECMO foram todos transferidos para um único centro especializado em ECMO, o Glenfield Hospital. Já os paciente randomizados para terapia padrão foram transferidos para outros hospitais, onde seriam conduzidos de forma pragmática com "a melhor terapia possível". Aqui cabe um grande parêntese, pois o que está sendo comparado é a terapia alternativa conduzida de forma organizada em um dos melhores hospitais da Inglaterra contra uma terapia convencional conduzida sem nenhum tipo de protocolo de tratamento e em hospitais selecionados sem detalhamento, sendo impossível garantir a qualidade da assistência ofertada ao grupo controle.

                Apesar de um jogo de muitas idas e vindas num texto que desafia a concentração e a linha de raciocínio, o prejuízo ao trabalho fica evidente na tabela que descreve os tratamentos adotados em cada um dos grupos, com 93% do grupo ECMO recebeu ventilação protetora contra 70% no grupo terapia convencional.  Vale ressaltar que a terapia padrão para SDRA é baseada na ventilação protetora e constitui, até hoje, a única modalidade comprovadamente capaz de interferir positivamente na mortalidade deste grupo de pacientes, sendo o cerne da terapia convencional. Não prover ao máximo a terapia padrão para o grupo controle é inconcebível e, num estudo com menos de 100 pacientes por grupo, uma diferença tão importante dificulta ainda mais qualquer conclusão sensata diferente de descrença.

                A adição de incapacidade aos 6 meses ao desfecho morte tornou o impacto do desfecho primário muito menor, uma vez que incapacidade seria definida de forma subjetiva. Teria sido melhor considerar apenas morte. Com esta combinação (e com a benevolente consideração de que 3 pacientes do grupo controle sem dados sobre desfecho foram considerados como incapazes), foi alcançado uma redução relativa do risco de 31% (53% de desfecho primário no grupo controle contra 37% no grupo ECMO) com p estatisticamente significante, ainda assim com intervalo de confiança muito amplo - RRR 31% (IC 95%, 0,05 - 0,97). O cálculo de NNT para este resultado seria de 6,25 com um IC 95% indo de 2 - 62. Ao ser considerado apenas morte, desfecho isento de subjetividades, a significância estatística nem foi alcançada, tornando toda a avaliação de custos efetividade/utilidade fútil. E toda essa consideração sem levar em conta que o estudo foi desenhado para ter poder estatístico com mortalidade de 70% no grupo controle, o que não foi alcançado. Dessa forma um novo cálculo amostral demonstraria a necessidade de uma amostra maior para detectar alguma diferença estatisticamente relevante.

                Mas o artigo foi além e quis fazer alguém acreditar que além de eficaz (o que não é), a ECMO é custo efetiva/útil, com valores da ordem de centenas de milhares de dólares. Custos efetividade/utilidade estes calculados levando em conta um follow-up aos 6 meses em que o fator decisivo para evitar o viés de aferição foi o muito comentado cachecol. Para fechar com chave de ouro, e na verdade até esperado, 3 dos autores do artigo são membros de serviços de ECMO. Esperado porque é improvável que um artigo com tantas falhas metodológicas e vieses de desempenho tenha sido escrito de forma tão confusa (e publicado) de forma inocente.

                Após uma leitura cansativa de um trabalho que já nas primeiras páginas "cheirou mal", a conclusão foi de que os pesquisadores (ao menos) ficaram confiantes de que a ECMO é um tratamento efetivo para SDRA. Justo.