terça-feira, 28 de janeiro de 2014

Myocardial Injury After Noncardiac Surgery and its Association With Short-Term Mortality (CHASE)




A TROPONINA QUE MATA OU MARCA?

Circulation 2013: 127; 2264 - 2271 (CHASE Trial)  

Vem se tornando rotineiro na literatura a publicação de artigos que tentam identificar o papel da dosagem sistemática de troponina no pós-operatório de cirurgias não cardíacas. O CHASE (Cardiac Health After Surgery) publicado em 2013 no Circulation é mais um para aquecer a atual discussão.

Esta coorte observacional, unicêntrica, desenvolvido em um hospital terciário na Holanda, incluiu em um ano 2232 pacientes consecutivos, maiores de 60 anos, admitidos para cirurgia não cardíaca de risco intermediário a elevado. Com racional baseado nos recentes resultados do estudo VISION e em metánalise publicada em 2011, ambos fortes sugestivos de associação entre alteração de troponina e mortalidade, o CHASE buscou avaliar a capacidade preditora da injúria miocárdica (elevação isolada de troponina) em relação à mortalidade nos primeiros 30 dias após cirurgia (desfecho primário).

Foi determinado no hospital que como rotina todos os pacientes tivessem dosagens de troponinas solicitadas pelo anestesista para o 1º, 2º e 3º PO. É nesse ponto que precisamos estar atentos a um primeiro detalhe. Em uma leitura mais rápida a impressão que temos é que estamos diante de uma coorte prospectiva, entretanto, o CHASE foi de fato uma coorte (partiu da dosagem de Tn para o desfecho), mas de caráter retrospectivo. Os dados foram obtidos de maneira retrógada através da análise de prontuário. É válido lembrar com esta metodologia o estudo fica mais vulnerável a vieses de observação.  

Do total da amostra, 1627 pacientes tiveram alguma dosagem de troponina realizada (72,8%) e em apenas 907 (55,4%) foram realizadas as três dosagens previstas. Neste grupo de troponina dosada, 315 pacientes (19,4%) apresentaram injúria miocárdica caracterizada por Tn > 0.06 ng/ml. À partir desse dado é possível identificar perda significativa de pacientes por falta de dosagem de troponina (27,2%). Precisamos, então, analisar se esta perda foi aleatória? O que percebemos é que NÃO, pois os pacientes excluídos tinham um perfil de menor gravidade. Existiu aqui, portanto, um viés de seleção que pode ter influenciado no resultado final do trabalho. 

A mortalidade no grupo injúria miocárdica foi de 8,6% comparada a 2,2% nos demais pacientes, portanto representaria um risco relativo de quase quatro vezes maior de morte. Estes pacientes morrem mais porque sofreram injúria miocárdica ou porque são de base mais graves? Detalhando os 1627 pacientes analisados, notamos aumento de injúria miocárdica entre os pacientes mais idosos (15% nos pacientes entre 60-69 anos, 20% entre 70-79 anos e 30% em pacientes > 80 anos). Esse não é um dado isolado! Podemos observar também que os pacientes que tiveram troponina alterada não eram apenas mais idosos. Verificamos, na análise univariada,  que esses pacientes eram, de maneira estatisticamente significante, mais submetidos a cirurgias de alto risco ou de emergência, possuíam mais doença isquêmica cardíaca, AVC, insuficiência renal, hipertensão e doença vascular periférica. Em outras palavras, pacientes mais doentes quando comparados aos que não tiveram a troponina alterada. Quando parte para analise multivariada (é nesse ponto que vem a surpresa) o autor deixou fora do modelo muitas destas variáveis citadas e consideradas preditoras de mau prognóstico. Com este “recurso” demonstrou que mantiveram-se como preditores independentes apenas troponina e cirurgia de emergência. Vale salientar que o autor possuía poder estatístico para levar todas variáveis positivas da análise univariada para multivariada, mas não o fez, dando espaço para variáveis de confusão.

O autor criou, então, dois modelos de predição: um formado apenas com preditores pré-operatórios de risco e um segundo no qual acrescentou a alteração de troponina. Estes modelos foram testados com elaboração de curvas ROC que demonstrou que a adição de troponina aumentou a área abaixo da curva apenas de 0.75 para 0.78. Lembrando que aumentos significativos são aqueles que adicionam pelo menos 0.05 de capacidade preditora. Nesse caso observamos discreta melhora da curva ROC (0.03), além do que, apenas seriam reclassificados 2% dos pacientes quando incluído à troponina ao modelo. Em outras palavras, apenas 2 pacientes em 100 teriam seu risco reclassificado (para cima ou para baixo). Tal reclassificação não parece justificar a dosagem sistemática de troponina em todos os pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas, diante do custo imposto por esta prática.

Para finalizar temos observado que, com o passar do tempo, a troponina tornou-se sensível o suficiente para agir como um marcador do grau de severidade de doenças não relacionadas ao coração. Atualmente, a mensuração dos níveis séricos da troponina nos fornece informações prognósticas de uma série de doenças que não são originárias de obstrução das artérias coronárias. Como exemplo podemos citar embolia pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, sepse e hemorragia subaracnóidea. Em todas elas a elevação da troponina está relacionada a pior prognóstico MARCANDO um paciente de maior gravidade, não necessariamente decorrente de alterações ateroscleróticas mas pela sua doença de base. A melhoria da sensibilidade do teste criou uma condição na qual o biomarcador é tão facilmente detectado que conseguimos identificar pacientes com maior risco para qualquer evento adverso mais do que eventos cardíacos específicos. Não devemos desviar nossa atenção para a verdadeira causa do evento adverso!

Voltando ao título desta postagem, neste caso, a troponina alterada é apenas a troponina que marca e não a que mata!  

segunda-feira, 20 de janeiro de 2014

The INTERHEART study


Lancet 2004; 364: 937 -  952

Nesta sessão tivemos a oportunidade de discutir um artigo clássico da cardiologia: o INTERHEART. Publicado em 2004 na Lancet, trata-se de um caso-controle, multicêntrico, aberto, que incluiu 29.972 pacientes de 52 países diferentes e 7 continentes. Fundamentado no fato de que apesar de 80% dos danos das doenças cardiovasculares ocorrerem em países pobres e emergentes, o conhecimento dos fatores de risco é derivado quase que exclusivamente  de estudos em países desenvolvidos. Baseado nisso o objetivo foi determinar a força de associação de fatores de risco para doença cardiovascular e o primeiro infarto agudo do miocárdio, além de avaliar se existe variação geográfica da importância desses fatores de risco. 

Nos países participantes, todos os pacientes independentemente da idade, admitidos em unidades cardiovasculares com tempo de sintomas menor que 24 horas, foram avaliados para inclusão. Considerados elegíveis aqueles com sintomas compatíveis e alterações eletrocardiográficas indicativas de IAM. Ao menos um paciente controle pareado por idade e sexo foi selecionado para cada caso. Como critério de exclusão os controles não poderiam ter doença cardiovascular prévia. Foram aplicados questionários padronizados para todos admitidos, com variáveis demográficas, sociais, clínicas, econômicas, psíquicas e de estilo de vida. O foco do trabalho ficou em nove fatores de proteção ou risco para doença coronária, de fácil mensuração (tabagismo, HAS, DM, dislipidemia, obesidade, dieta, atividade física, uso de álcool e fatores psico-sociais).

O primeiro questionamento que temos que nos fazer antes de analisar se os resultados encontrados poderão ser confiáveis é se para este trabalho o desenho de pesquisa foi adequado?  Em teoria quando queremos determinar fatores de risco o melhor desenho é uma coorte prospectiva, então porque o INTERHEART foi um caso-controle?

A explicação para esta escolha parece recair sobre dois pontos: (1) O objetivo do trabalho não era identificar os fatores de risco, pois estes já foram identificados previamente através de trabalhos clássico (ex: Framingham), mas sim analisar a força de associação entre estes e IAM e comparar com a distribuição ao longo de diferentes continentes. (2) Em trabalhos de coorte partimos da exposição para o desfecho. No caso de doenças cardiovasculares esse tempo exposição > desfecho é prolongado, portanto, necessitaríamos um número ainda maior de participantes no estudo, bem como de um grande tempo de seguimento, aumentando assim os custos e adiando publicação do trabalho de maneira desnecessária.

A amostra de paciente foi composta em sua maioria por homens (cerca de 76%), apresentando uma variação geográfica importante em relação a idade na época do primeiro infarto. Foi notada maior precocidade na Ásia e Europa Central e apresentações mais tardias na Europa ocidental, China e Hong Kong. É interesse notar que em países com IAM mais precoces existia uma maior proporção de homens e que as mulheres infartaram em média 10 anos mais tarde. Imaginamos que esta diferença está relacionada à qualidade da assistência a saúde. Os países pobres evoluíram no controle de doenças infecto-contagiosas, porém ainda precisam evoluir no controle de doenças cardiovasculares.  

Em relação aos fatores de risco todos os identificados tiveram forte associação com IAM (p<0.0001). Após análise multivariada dislipidemia e tabagismo (OR:3.25 e 2.87)  ficaram como os principais fatores de risco, seguidos de diabetes , hipertensão e os fatores psíquicos-sociais (OR:2.37, 1.91, 2.62 respectivamente). Consumo diário de frutas e vegetais, exercício físico e consumo de álcool 3 a 4 vezes por semana foram fatores de proteção (OR:0.7, 0.86, 0.91). 

Devemos aqui nos perguntar se todos esses são fatores risco ou existem também apenas marcadores de risco? Por exemplo, o fator psico-social está de fato causando o infarto?  Mesmo em um analise multivariada com todas variáveis ajustadas, sempre em estudos observacionais existem fatores de confusão residuais. Estes podem não estar dentro deste modelo, mas influenciarem de alguma forma os resultados. Talvez o estresse emocional não seja por si mesmo um fator de risco. Mas porque não fazemos o mesmo questionamento para dislipidemia? Estudos intervencionistas demonstraram que o tratamento da dislipidemia se associou com redução de risco cardiovascular (critério de reversibilidade). No estresse emocional é mais difícil imaginar um estudo com esse finalidade (variável abstrata), portanto permanece a dúvida (erro metodológico X associação verdadeira).

Uma ferramenta epidemiológica interessante utilizada no INTERHEART e que merece ser discutida, é o risco atribuível populacional (RAP). Esta passa idéia de o quanto podemos reduzir de uma determinada enfermidade (ex: infarto) quando retiramos um fator de risco específico (ex:DM). O trabalho identificou que se os nove fatores de risco/proteção já citados fossem eliminados, 90% dos infartos seriam evitados em homens e 94% em mulheres. Saímos da medicina focada no individuo (consultório) e focamos nossa atenção na sociedade.

A mensagem final que o INTERHEART deixa é que os fatores de risco de ontem são os mesmos de hoje, independentemente do sexo e continente em questão. Também é um estudo importante para orientação de políticas públicas, que através de medidas simples, podem reduzir drasticamente a ocorrência de infarto.