quarta-feira, 30 de março de 2016

Série Insuficiência Cardíaca: A-HeFT – HÁ DIFERENÇA NO TRATAMENTO ENTRE NEGROS E BRANCOS?

(http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa042934)



O estudo African-American Heart Failure Trial (A-HeFT), cujo título “Combinação de dinitrato de isossorbida e hidralazina em negros com insuficiência cardíaca”, foi publicado em novembro de 2004 na maior revista de impacto mundial no ambiente médico, o The New England Journal of Medicine. Este estudo veio com a proposta de que haveriam algumas diferenças entre os mecanismos fisiopatológicos envolvendo pacientes negros e brancos dentro da insuficiência cardíaca. Julgavam estas alterações serem a uma menor ativação da enzima conversora de angiotensina e a uma menor biodisponibilidade de óxido nítrico na população negra, estes participantes no remodelamento cardíaco. Pois seria justamente no metabolismo do óxido nítrico que agiriam o nitrato e a hidralazina.

Pois bem, ainda sem entrar no mérito da metodologia e resultados do A-HeFT, analisando apenas o seu referencial teórico, já podemos nos fazer uma pergunta: Mas haveria real diferença entre negros e brancos no tratamento de insuficiência cardíaca? Fazendo uma alusão à outras doenças (abrangendo para outras especialidades), em que outra situação há um medicamento que não se faz em branco por seu resultado ser comprovadamente ruim? Ou vice-versa? Será que realmente só a insuficiência cardíaca seria a premiada por essa diferença na terapêutica? Bem, para responder a essa pergunta, seria o conveniente realizar um estudo no qual, de um lado colocaríamos apenas brancos, e do outro apenas negros, e daríamos a mesma droga, na mesma dose, e então saberíamos se há essa distinção, ou não. Pois bem, o que os autores fizeram? Através de estudos prévios que mostraram diferença em subgrupo etnia quando avaliaram nitrato + hidralazina, julgaram a diferença racial como uma potencial grande verdade e selecionaram APENAS NEGROS para estuda-los no A-HeFT.

Agora, analisando a metodologia, a ideia era avaliar pacientes negros com insuficiência cardíaca importante (CF III ou IV com miocardiopatia dilatada) cujo desfecho primário foi um escore produzido pelos próprios autores que incluíam mortalidade por qualquer causa + 1ª hospitalização por insuficiência cardíaca + mudança na qualidade de vida; e entre os desfechos secundários estavam vários itens: BNP, tamanho do VE, redução na FE, hospitalizações entre outros. Avaliando primeiramente o N, foram obtidos poucos pacientes, 1050, para uma doença onde já se tinha conseguido reduzir um bom número de mortes com o uso do IECA, BRA, beta-bloqueadores e espironolactona (a grande maioria já em uso no estudo, inclusive foi critério de inclusão). A decisão sobre o N da amostra, se faz por algoritmos que dependem da quantidade de eventos esperados. Comparando com o N do estudo SOLVD (1991) – 2569 pacientes - que avaliou o benefício do enalapril na insuficiência cardíaca, numa época onde a mortalidade (eventos) era bastante alta, precisou-se de um número muito grande de pessoas para ter uma forte evidência do seu benefício; no A-HeFT, 13 anos depois, deveriam ter estabelecido um N muito maior, já que os eventos (mortes) passaram a ser cada vez menores com a evolução do tratamento da insuficiência cardíaca. Dessa forma, a diferença encontrada de mortalidade (10.2% no grupo placebo x 6.2% no grupo nitrato + hidralazina, RRR 43%) pode ter sido mero acaso, pois o N foi pequeno. Outro fator para corroborar com esse pensamento, é que o benefício do grupo tratado foi percebido depois de 180 dias de follow-up, já apresentando nessa fase um número ainda menor de pacientes, cerca de 800.

Mas, o mais “fantasioso” do estudo, foi que após ter sido visto uma RRR de 43%, o estudo foi TRUNCADO (mais um na insuficiência cardíaca, como o COPERNICUS de 2001 que estudou o carvedilol – já comentado na postagem anterior). Mas qual o problema do truncamento? Mesmo supondo que o A-HeFT tivesse conseguido um número expressivo de pacientes avaliados, e reduzido enormemente a possibilidade do acaso, mantendo o mesmo percentual de RRR, teríamos que ter um “pé atrás” com o seu resultado truncado. O estudo truncado pode não refletir a realidade, pois o seu resultado foi inicial e pode estar superestimado, dando a impressão de que ele é muito melhor do que realmente é (se realmente for). Além disso, para ter uma melhor análise do impacto de um efeito avaliado, é conceitual ter um número de eventos (no nosso caso foi morte) em torno de 200, entretanto o A-HeFT foi parado com apenas 86 eventos (mortes).

Novamente pegando como comparação o SOLVD (pois não foi truncado), na sua primeira análise houve uma RRR em torno de 33%, mas nas análises subsequentes, foi visto que a tendência do benefício do enalapril caiu para algo em torno de 16%, sendo este valor o seu real impacto na doença.

Não comentarei sobre os desfechos secundários pois os autores só lembraram deles na metodologia, em nada mencionaram nos resultados.

Outra fator contra o uso corriqueiro do nitrato com hidralazina nesse perfil de pacientes, foi o fato de ter elevado bastante o número de pacientes com efeitos adversos (tontura - 29% - e cefaleia - 47%).

Portanto, o A-HeFT pecou quando selecionou apenas negros, pecou quando recrutou poucos pacientes e pecou por ter truncado. Enfim, pode até considerar o nitrato com hidralazina como ter potencial benefício na insuficiência cardíaca avançada, mas não ao ponto de se considerar seu benefício maior em negros em relação aos brancos.


Dessa forma, continuamos pensando que o plano terapêutico para negros e brancos na insuficiência cardíaca deve ser o mesmo!

segunda-feira, 28 de março de 2016

Série Insuficiência Cardíaca – O clássico estudo COPERNICUS: o Carvedilol mudando os conceitos do tratamento da IC avançada


"EFECT OF CARVEDILOL ON SURVIVAL IN SEVERE CHRONIC HEART FAILURE"
N Engl J Med, Vol. 344, No. 22·May 31, 2001



O estudo COPERNICUS (Efect of Carvedilol on survival in severe chronic heart failure) foi publicado em maio de 2001 na revista New England Journal of Medicine, provocando uma revolução nos paradigmas do tratamento da insuficiência cardíaca avançada.

Até a sua publicação, admitia-se o beta-bloqueio apenas em pacientes com insuficiência cardíaca em classe funcional NYHA – II e III, sendo concebido por estudos anteriores que quanto mais avançada a doença, menos efetivo seria o tratamento betabloqueador e maiores os seus efeitos deletérios ao paciente.

O COPERNICUS foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo controlado, realizado em 21 países que avaliou o benefício do uso do Carvedilol em pacientes com IC crônica isquêmica ou não isquêmica, em classe funcional NYHA III e IV, com FE de < 25%, mesmo com terapia convencional otimizada (diuréticos e IECA / BRA2). Os pacientes deveriam estar euvolêmicos, sem estertores pulmonares e ascite e possuir apenas discreto edema periférico. Foram excluídos da amostra os pacientes cuja causa da IC fora doença valvar primária não corrigida; portadores de formas reversíveis de cardiomiopatia ou com hepatopatias, nefropatias e pneumopatias severas; candidatos ao transplante cardíaco; história de IAM ou AVEI recentes, revascularização miocárdica nos últimos 2 meses; contraindicação ao uso de betabloqueadores, uso de betabloqueadores nos últimos 2 meses ou  alfabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio ou antiarrítmicos classe I nos últimos  4 meses antes da randomização e finalmente, pacientes sob cuidados intensivos, em uso de vasodilatadores ou inotrópicos positivos intravenosos; ou seja: aqueles de extrema gravidade.

 Os pacientes testados receberam doses crescentes de Carvedilol até a dose máxima de 50mg por dia. Em seguida, houve o acompanhamento bimestral dos pacientes e a dose poderia ser reduzida ou suspensa conforme a necessidade, com reintrodução e nova titulação o mais precocemente possível.
O efeito do Carvedilol foi avaliado por subgrupos segundo 6 variáveis: idade, sexo, Fração de ejeção ( > ou < 20%); etiologia isquêmica ou não, localização do centro de estudo e história de hospitalização dentro de 1 ano antes do estudo. 

As análises mostraram redução de 35% no risco de morte com o uso do Carvedilol  (IC 19-48% / p= 0,0014), com risco cumulativo de morte em 1 ano de 11,4%, contra 18,5% no grupo Placebo (NNT = 14). Considerando o desfecho combinado de morte ou hospitalização, houve também  redução de 24% no grupo em uso de Carvedilol  em relação ao grupo Placebo (IC 13-33% / p< 0,001). Também na análise por subgrupos, o Carvedilol demonstrou redução significativa do risco relativo, denotando benefício no tratamento da IC avançada.

Entretanto, o COPERNICUS foi um estudo truncado. O ensaio, que fora concebido para ser aplicado até a ocorrência de 900 óbitos (com N= 3214 pacientes), foi então interrompido em março de 2000, com apenas 320 óbitos e 2289 pacientes estudados. Este truncamento ocorreu sob recomendação do conselho de monitoramento de dados e segurança do estudo, que alegou que os efeitos significativos do Carvedilol na sobrevida excedia os limites pré-especificados.

Muito embora o COPERNICUS tenha se consagrado como grande vedete no estudo do tratamento da IC severa, resultando na introdução do Carvedilol no tratamento de pacientes com classe funcional elevada e resultando em marcante melhora na sobrevida destes pacientes desde então, há que se considerar alguns aspectos polêmicos do estudo. O primeiro ponto a ser comentado é o fato de que, embora os pacientes incluídos na amostra encontrem-se em Classe funcional NYHA III e IV, a amostra não inclui uma parcela significativa dos portadores de IC grave: aqueles de extrema gravidade, com FE < 20%, hipervolemia e necessidade de cuidados intensivos e medicamentos de uso endovenoso.

Além disso, o fato de o estudo ter sido truncado nos leva a considerar o efeito de magnificação do benefício do uso do Carvedilol , uma vez que ao se reduzir o número de pacientes estudados em relação ao número inicialmente proposto por análises estatísticas, ocorre uma supervalorização da redução do risco relativo. Em outras palavras, o truncamento faz o resultado do estudo parecer melhor do que de fato seria sem a sua interrupção.  Por outro lado, observamos também que a maioria dos estudos envolvendo o uso de betabloqueadores no tratamento da IC, independente da classe funcional, foi truncada tal como o COPERNICUS e sob a mesma alegação.


Apesar dos pontos anteriormente expostos, consideramos o estudo COPERNICUS como um dos mais importantes e revolucionários ensaios clínicos em insuficiência cardíaca. O benefício dos betabloqueadores, demonstrado pelo estudo, se reflete na melhora da qualidade de vida e no prolongamento da sobrevida dos pacientes com IC severa observados diariamente na nossa prática clínica, sendo os betabloqueadores itens obrigatórios nas prescrições médicas dos portadores desta condição.



sexta-feira, 18 de março de 2016

Série Insuficiência Cardíaca: O clássico estudo SOLVD e o impacto do IECA na insuficiência cardíaca.



EFFECT OF ENALAPRIL ON SURVIVAL IN PATIENTS WITH REDUCED LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTIONS AND CONGESTIVE HEART  FAILURE- The SOLVD.
N Engl J Med 1991; 325:293-30 




O estudo SOLVD foi publicado em 1 de agosto de 1991 na The New England Journal of Medicine.  Teve como objetivo testar pela primeira vez o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina(IECA), tendo como desfecho primário redução de mortalidade em insuficiência cardíaca( IC) com fração de ejeção (FE) ≤ 35%.

O SOLVD teve duas linhas de pesquisa, uma tendo em vista o tratamento que incluía paciente portadores de IC com FE≤35%  com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva(ICC) e outra com o foco na prevenção, pacientes com IC com FE≤35 sem sintomas de ICC.

Uma característica do SOLVD foi a fase de Run-in que funciona de forma semelhante a uma triagem de segurança. Ele exclui pacientes que provavelmente não se beneficiariam da intervenção, seja por falta de aderência ou por efeitos adversos. O run-in é mais utilizado em estudos de fase 2. Desta maneira o SOLVD antes de de iniciar a fase placebo controlado excluiu possíveis pacientes que não tolerariam uso de IECA ou não iriam aderir adequadamente a terapêutica, podendo desta forma superestimar o  resultado do estudo. 

Observamos que nos meses iniciais da análise de dados foram registrados maiores valores na redução relativa do risco(RRR), em torno de 33% nos primeiros 3 meses de intervenção. Desta forma, analisamos  que RRR do uso de IECA não seria de 33% como evidenciado nos primeiros meses de seguimento, pois o números de pacientes que tiveram desfecho foi reduzido neste período. Assim o RRR aproximado de 16% no final do seguimento, por apresentar maior quantidade de desfecho, possivelmente representa o real benefício do uso do IECA, com NNT de 22.

Os resultado do SOLVD na linha de tratamento apresentou uma redução do risco relativo de 16%, considerada uma redução discreta, porém se trata de uma redução de desfecho importante em uma população de alta incidência de eventos,  que traduz um beneficio significante.

O SOLVD é com certeza um dos estudos mais importantes da insuficiência cardíaca, não só por ter demostrado benefícios do uso de IECA na IC com FE ≤35%, mas por ser o pioneiro em testar o IECA em estudo de ensaio clinico, em uma época onde a terapêutica para IC se restringia a uso de diuréticos e digitálico. Sendo de leitura obrigatório para todos os médicos que conduzem insuficiência cardíaca, pois é do passado que vivemos o presente e construímos o futuro.

quarta-feira, 9 de março de 2016

ATACAS trial: qual era mesmo a minha pergunta?



O estudo ATACAS, publicado em 25 de fevereiro de 2016 traz uma tentativa de responder uma pergunta muito simples porém importante no dia-a-dia de parte significativa dos paciente com doença artéria coronariana: é seguro manter a aspirina em paciente que serão submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica?
Uma crítica pontuada foi uma emenda adicionada ao protocolo da pesquisa, a qual diminuiu em mais de 50% o N de pacientes necessários. A emenda foi justificada pela grande taxa e eventos primários e por grande parte dos paciente com programação de revascularização já receberem a orientação de não suspender o uso de AAS, o que reduziu drasticamente a captação de pacientes. Concluímos que isso não configurou um truncamento do trabalho pois o cálculo foi feito antes da interrupção e esta não foi motiva por um achado benéfico ou maléfico.
Há que se pontuar, porém, que o grande número de desfechos primários se deveu à grande taxa de infartos pós-cirurgia, definidos como aumento de marcadores de necrose miocárdica independente de alterações eletrocardiográficas ou sintomas. Muitas alterações secundárias ao próprio estresse cirúrgico foram erroneamente rotuladas de infarto, o que inflou a taxa de eventos primários.
Finalmente, mesmo que esse delito não tivesse acontecido, o protocolo da pesquisa ainda assim não responderia a pergunta que imaginávamos ser seu objeto de estudo: manter aspirina é seguro/eficaz? Para responder tal pergunta, a randomização deveria ocorrer para manter a aspirina diariamente (e não suspender para reintroduzir no pré-operatório) ou suspender 5-7 dias antes da cirurgia, como culturalmente preconizado.
Em pesquisa breve da literatura, encontra-se que níveis eficazes de antiagregação plaquetária são alcançados com 75-325 mg de AAS após 20- 30 minutos, com pico de ação em 2 horas. Por essa informação, os paciente randomizados estariam sob efeito adequado de AAS durante a cirurgia. Mas a pergunta não foi "iniciar AAS no pré-operatório é eficaz/seguro?" Não foi testada a manutenção do AAS e sim uma reintrodução mais precoce.

Essa pergunta segue sem uma resposta definitiva, muito embora a manutenção já seja uma realidade bem estabelecida.