sábado, 10 de dezembro de 2016

FDA apresenta: PRECISION Trial






Desde a sua criação nos anos 60, os AINE's se tornaram rapidamente a classe de medicamentos mais prescrita em todo o mundo, com mais de 100 milhões de prescrições por ano apenas nos EUA. A farmacologia da inibição da COX-1 e seu efeitos indesejados na fisiopatologia renal, gástrica e plaquetária motivaram o desenvolvimento dos AINE's COX-2 seletivos, aos quais são atribuídos uma menor taxa de eventos adversos dessa ordem.

Um deles ficou estigmatizado por aumentar eventos cardiovasculares. O famoso Vioxx (rofecoxibe), outrora bastante prescrito, foi retirado de circulação nos EUA pelo FDA em 2004, após pequenos estudos pós-comercialização acusarem aumento de risco cardiovascular (CV). O Celecoxibe foi mantido no mercado, mas sob condição de desenvolver um estudo para avaliar a segurança CV desta droga.

Essa segurança foi testada no PRECISION trial, um estudo randomizado, multicêntrico (926 centros em 13 países), duplo-cego e de grupos paralelos. Com hipótese de não inferioridade do celecoxibe em relação aos AINE's não seletivos (ibuprofeno e naproxeno). Foram incluídos pacientes com osteoartrite ou artrite reumatóide requerendo tratamento com AINE e doença CV ou risco CV aumentado segundo critérios pré-determinados.

Cada um dos 3 grupos (celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno) recebeu suas drogas da alocação mais placebo. Além disso - e bastante intrigante, diga-se de passagem - foi dado a todos os paciente 20 - 40 mg de esomeprazol diário durante todo o estudo. Isto certamente aproxima os resultados de eficácia de cada dos AINE's, o que prejudica a teórica superioridade do celecoxibe para desfechos gastrointestinais (GI) em relação aos seus competidores.

O desfecho primário foi morte CV incluindo por hemorragia, IAM não fatal e AVC não fatal. Os desfechos de eficácia (eventos GI e renais) foram secundários - uma inversão de papéis no raciocínio da MBE, pois só não-maleficência não justifica uso.

Dentre 24000 pacientes estudados, a média de idade foi de 63 anos, 65% de predomínio de mulheres, 90% incluídos por conta de osteoartrite, 45% em uso prévio de AAS (o que poderia magnificar os eventos GI), 80% de hipertensos e 63% de dislipidêmicos. O tempo médio de uso de AINE em todos os grupos foi de 20 ±16 meses.

O desfecho primário foi obtido 2,3%, 2,5% e 2,7% dos grupos celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno, respectivamente, sem significância estatística para nenhuma das comparações (em análise por intenção de tratar), o que prova com bastante propriedade que o celecoxibe é de fato seguro quanto ao risco cardiovascular. Talvez o rofecoxibe tenha sido demonizado injustamente. É o que pode acontecer quando evidências de baixa qualidade são usadas como referência.

Quanto aos eventos GI, o grupo celecoxibe teve significativamente menos eventos que o naproxeno [1,1% vs 1,5%, HR 0,71 (IC 95% 0,54-0,93) P 0,01] e que o ibuprofeno [1,1 vs 1,6, HR 0,65 (IC 95% 0,50-0,85), P 0,02]. Aqui vale lembrar que todos os paciente usaram IBP, o que reduz a taxa de eventos gastrointestinais causados por AINE's. Mas pode-se perceber que a redução relativa do risco (RRR) foi de 30% e este impacto é inerente à medicação, diferente da redução absoluta do risco, que depende do risco da população estudada. Num artigo de revisão de 2010, foi documentada taxa de eventos gastrointestinais relacionada a uso de AINE de 20%. Aplicando-se a RRR de 30%, os COX-2 seletivos trazem essa taxa para 14%.


Hoje (08/12/2016), uma caixa com 20 comprimidos de ibuprofeno 600 mg custa R$ 4,27. Uma cartela com 2 comprimidos de naproxeno 375 mg custa R$ 3,95. Uma caixa com 20 comprimidos de celecoxibe 100 mg custa R$ 50,73. O NNT do celecoxibe para redução de (quaisquer) desfechos GI em relação a esses dois gira na casa dos 200 (IC 95% 152 – 261), um NNT muito fraco para desfecho mais fraco ainda.

Quanto aos defechos renais, o grupo celecoxibe foi semelhante ao grupo naproxeno [0,7% vs 0,9%, HR 0,79 (IC 95% 0,56-1,12), P 0,19] e melhor que o ibuprofeno [0,7% vs 1,1%, HR 0,61 (IC 95% 0,44-0,85), P 0,004], com um NNT de 250 (IC 95% 177-354). A lição mais importante que parece ficar é que AINE’s de forma geral não são emissários malignos da liga de combate ao rim, dada a taxa pequena de eventos mesmo com uso prolongado dessas drogas. Também não parece justificável o uso de um COX-2 seletivo para reduzir um desfecho pouco frequente e que em grande parte das vezes se resumirá a uma elevação transitória de escórias renais.

Concluindo, comprovada a segurança deste COX-2 seletivo, ressalta-se a estranheza do desenvolvimento de um trabalho apenas para atestar segurança. Esse tipo de demanda já se tornou algo conhecido por parte do FDA, a exemplo do caricatural caso da não-inferioridade a placebo para os novos hipoglicemiantes orais. Afinal ser seguro apenas não justifica o emprego de uma terapia. Antes de mais nada, é preciso haver um benefício. 

domingo, 4 de dezembro de 2016

Estudo ART Trial - Seis por Meia Duzia



                                                www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1610021


A cirurgia de revascularização miocárdica com enxerto de mamária única é um método consolidado com eficácia provada em diferentes estudos para o tratamento do paciente multiarterial sintomático com redução inclusive de mortalidade nesse cenário. A patência de uma mamária ao longo de 10 anos gira em torno de 90-95% enquanto os enxertos venosos possuem uma patência de 25-50% a depender do estudo.
Alguns centros cirúrgicos, baseados em estudo observacionais prévios que mostravam até uma redução de 20% em mortalidade quando comparada revascularização cirúrgica com mamária dupla em relação à mamária única, realizam tal procedimento. Entretanto, devido a maior complexidade do mesmo, maior potencial de complicações da esternotomia operatória e pela falta de estudos randomizados, a revascularização com mamária dupla não é realizada de rotina, apenas em alguns casos.
Diante desse cenário, um grupo de pesquisadores decidiu comparar as taxas de sobrevivência em 10 anos de pacientes submetidos à cirurgia de mamária dupla em relação aos indivíduos submetidos ao procedimento convencional. O presente estudo é uma análise interina do seguimento de 5 anos com a análise dos desfechos clínicos e de segurança.
Estudo multicêntrico, randomizado bloco e estratificados de acordo com o centro. Foram incluídos pacientes com indicação de revascularização miocárdica, mesmos os com indicação de urgência.  Pacientes com IAM em evolução, passado de revascularização, com indicação de revascularização por enxerto único ou com indicação de cirurgia valvar concomitante foram excluídos do estudo. 
O desfecho primário escolhido foi morte por qualquer causa em 10 anos.  O desfecho secundário de eficácia foi um composto de morte por qualquer causa; IAM; AVC; taxa de reintervenção.  Já o desfecho de segurança  foram sangramento; complicações na esternotomia; qualidade de vida, custos e custo efetividade.
Foi calculados que seriam necessários 2928 pacientes, assumindo uma taxa de eventos no grupo controle de 25%, para ter 90% de poder em detectar uma redução no risco absoluto de 5% no grupo de enxerto duplo-mamário, porém os autores não mostram no artigo, nem no suplemento como encontraram essa taxa de 25% de mortalidade no grupo de mamária única. A análise principal foi pelo princípio de intenção de tratar, porém foram feitas análise exploratórias para o desfecho primário “per-protocol “e “as treated”. Análise de sobrevida tempo para evento por Log Rank e riscos proporcionais de COX. Foi feita também uma análise subgrupo: diabetes (sim vs não), idade (<70 vs 70 anos), tipo de cirurgia (pump vs off pump), enxerto radial (sim vs não), número de enxertos (<3 vs ≥ 3) e FE (<50% vs ≥50%).
Quanto aos resultados cabe frisar que as taxas de perda e crossover foram muito pequenas, não contribuindo para redução do poder do estudo e da veracidade dos resultados encontrados. Também não houve quaisquer diferenças demográficas e nem quanto ao tratamento clínico e nem quanto ao procedimento cirúrgico entre os grupos (número de hemocomponenmtes, cirurgia com ou sem CEC, tempo de anóxia, tempo de ventilação mecânica/UTI entre outros).
Quando analisado o desfecho primário [8,4% vs 8,7% com RR 1,04 (0,81-1,32) com p NS) e secundário [12,7% vs 12,2% com RR 0,96 (0,79-1,17) com p NS) em 5 anos não houve diferenças entre os grupos. Em relação ao desfecho de segurança houve um aumento de complicações em relação à esternotomia [1,9% vs 3,5% com RR 1,87 (1,2-2,92), p 0,005 e NNH 62,5] com diferença estatisticamente significativa. Em relação a análise de subgrupo não houve nenhuma diferença entre os subgrupos bem como na análise de qualidade de vida e as análises exploratórias. Apesar de ser lógico que garantindo maior patência por um período de tempo prolongado reduziríamos desfechos, o presente estudo não mostrou diferenças entre os grupos. Entretato cabe algumas reflexões. 
Geralmente comparamos tratamentos diferentes (COURAGE tratamento clínico vs cirúrgico; SINTAX revascularização percutânea vs revascularização cirúrgica) para provar superioridade ou não inferioridade entre eles, considerando desfechos pré-determinados. No presente estudo foram comparados dois tratamentos cirúrgicos, apenas com uma diferença de técnica. Levando isso em consideração, o desfecho primário de morte por qualquer causa não foi o mais adequado, visto que já sabemos da grande eficácia da cirurgia tradiocional e acrescentar mais uma mamária dificilmente iria conferir redução adcional de mortalidade. Talvez o desfecho primário mais adequado pudesse ser um composto de angina recorrente, novo IAM, necessidade de nova revascularização no mesmo território e mortalidade cardiovascular.
Outra questão foi o uso do AVCi como desfecho de eficácia secundário. A cirurgia de revacularização não tem o potencial de reduzir a incidência de tal efemeridade, entretanto é sabido qiue o AVCi é uma potencial complicação da mesma. Seria mais adequado o AVCi ter sido utilizado como desfecho de segurança.
Apesar dessas ressalvas o estudo foi bem conduzido metodologicamente, tendo os autores, como prova de boa fé, publicado esse artigo com os achados de 5 anos de seguimento além de estarem continuando o estudo para a posteriori publicar seu resultado final. Provavelmente não haverá mudanças nos resultados e dificilmente alguem irá realizar um novo estudo desse tipo caso se concretize negativo. Entretanto, os resultados negativos são tão importantes quanto os positivos, pois nos mostram que determinada intervenção que a princípio poderia ser benéfica, não é de fato, evitando que nossos pacientes sejam submetidos à procedientos com pouca ou nenhuma eficácia, onde estariam sob risco de seus efeitos adversos.