sábado, 22 de abril de 2017

BENEFIT – Há esperança no tratamento da Doença de Chagas Crônica?



“Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy”, este foi o título de um dos estudos mais esperados entre os cardiologistas brasileiros e que deveria revolucionar o tratamento e a evolução da doença de Chagas na sua forma crônica.
Publicado em outubro de 2015 na revista New England Journal of Medicine, o estudo envolveu 49 centros clínicos distribuídos em 5 países ( Brasil, Argentina , Colômbia, Bolívia e El Salvador) ,  de onde foram recrutados e randomizados 2854 pacientes, portadores de Doença de Chagas na sua forma crônica , para receber Benznidazol ou placebo, por um período variável entre 40 e 80 dias, com seguimento médio durante 5-6 anos.  O racional do estudo, baseado nas evidências atuais da permanência parasitária, mesmo na forma crônica da doença, era que, os doentes tratados com Benznidazol , tivessem redução nos desfechos clínicos combinados, caracterizado como primeiro episódio de Morte, parada cardíaca ressuscitada, inserção de marcapasso ou CDI, taquicardia ventricular sustentada, transplante cardíaco, novos sintomas de insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório e evento tromboembólico sistêmico ou pulmonar. Como resultado, o BENEFIT (Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis) não mostrou diferença estatisticamente significante entre os grupos, para redução de eventos elencados no desfecho primário.

 No desfecho secundário, foi avaliada a negativação da parasitemia entre os grupos, levando em consideração a análise de PCR para o DNA do Trypanosoma cruzi. Dos 2854 pacientes participantes do estudo, apenas 1487 tiveram amostras coletadas para análise de PCR ao final do estudo. No grupo droga, 59,5% dos pacientes tiveram PCR positivo no ínicio do estudo, para 61,7% no grupo controle. Ao final do estudo, houve negativação do PCR em 46,7% dos pacientes que utilizaram benznidazol e estranhamente também houve negativação de 33% no grupo controle, com diferença estatisticamente significante entre os grupos (p<0,001 para todas as comparações). A análise do desfecho secundário nos leva a refletir sobre a natureza aleatória deste resultado, relacionado mais com o caráter cíclico da parasitemia do que com a real negativação desta.

Os autores concluíram que, entre os pacientes com cardiomiopatia chagásica estabelecida, o tratamento com benznidazol reduziu significativamente a detecção de parasitas circulantes, mas não reduziu a progressão clínica cardíaca. Mas será que o estudo foi dimensionado para propor causalidade entre redução da parasitemia e redução de eventos compostos do desfecho primário?   Ao que parece, O BENEFIT foi concebido, em seu protocolo original, para ser um estudo pragmático, onde seria possível avaliar a eficácia e segurança do Benznidazol em comparação com placebo, na redução de desfechos clínicos, entre pacientes com cardiomiopatia chagásica crônica. Sua amostragem e metodologia utilizada, foram calculadas para conferir um poder de 90% na detecção de 26% na redução de risco relativo entre os grupos para os eventos do desfecho primário, o que não se extrapola para determinar causalidade.

Sendo assim, o que ocorreu então, foi uma tentativa frustrada em demostrar causalidade entre a negativação da parasitemia e o desfecho clínico, com o resultado da análise de um desfecho secundário ocupando um papel tão central na conclusão do trabalho, de forma não adequada.

terça-feira, 18 de abril de 2017

EVOLUCUMAB – até quanto vale a pena reduzir LDL-c?





Há muito se sabe que pacientes com doença aterosclerótica (DAC) se beneficiam da redução de colesterol LDL (LDL-c) tanto no contexto primário quanto secundário. Diretrizes sobre dislipidemia, como a brasileira, recomendam um nível menor que 70 para profilaxia secundária em pacientes com DAC. Opções terapêuticas não faltam. Apesar de estatina ainda ser a primeira opção, novas drogas surgem com propostas de redução adicional a terapia máxima de estatina.

Nesse contexto, novos estudos como o IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) mostrou beneficio clínico (desfechos duros) com redução adicional do LDL-c para níveis ainda mais baixos como 54. Diante deste fato, fica uma dúvida: até que nível de LDL-c haverá benefício clínico da redução?

Para responder esta pergunda foi realizado o estudo FOURIER com a nova droga Evolucumab (inibidor PCSK9) que tinha por objetivo testar eficácia clínica em pacientes já em uso de estatina. Trata-se de estudo duplo cego, randomizado, controlado e multicêntrico cujo desfecho primário foi o tradicional composto de morte cardiovascular, infarto, AVC, angina instável e revasculariazação.

O resultado foi a redução do LDL-c já nas primeiras semanas no grupo droga de 92 para 30. Isso mesmo, 30. Tal redução se mostrou sustentável ao longo do tempo de follow up. Em relação ao desfecho primário, houve redução de eventos com Hazar ratio 0.85. Em relação ao desfecho secundário, composto apenas de morte cardiovascular, infarto e AVC, portanto um desfecho mais hard, o hazard ratio foi de 0.80.

Trazendo para prática, podemos perceber que a análise do desfecho sencundário seria mais interessante por trazer desfechos de maior impacto clínico. Dessa forma, em termos de veracidade, o estudo foi positivo: evolucumab reduz eventos. Na segunda análise que fizemos, em termos de magnitude de benefício, começam os problemas. O NNT para o desfecho secundário foi de 74, portanto de baixo impacto clínico. Na terceira análise, de custo efetividade, também identificamos um grande problema. O preço médio mensal para uso da droga é de 1200 dólares.

Então, por reduzir eventos de forma pequena e ser muito caro não há espaço para seu uso e estatina deve-se manter como primeira opção? Sim e não.

Numa análise mais aprofundada foi feita divisão em quartis dos pacientes de acordo com nível de LDL-c pré tratamento (<80, 80-<92, 92-109 e >109). O que foi evidenciado foi redução consistente e muito similar do LDL-c nos quarto grupos. O que podemos concluir que, independente do nível de LDL-c pré tratamento, Evolucumab reduz LDL-c.

Ou seja. Sim, estatina ainda deve ser a primeira opção de tratamento e não há necessidade de terapia adicional, uma vez comprovada a redução de colesterol para níveis usualmente considerados como alvo (<70). E não, Evolucumab pode ser opção para pacientes com contraindicação ou intolerância a estatina ou para aqueles que a despeito de terapia otimizada com estatina, mantém níveis elevados de LDL-c.

Por Michael Sabino - MR1 cardiologia 

Ultrassom de pulmão: a antecipação de uma promessa






                Muito se tem falado do ultrassom beira-leito como uma ferramenta versátil, amplamente disponível e com capacidade de dar maior rapidez a diagnósticos e terapias no ambiente da emergência e da terapia intensiva. Embora a USG pulmonar tenha sido concebida como possibilidade em 1989, o tema vem ganhando os holofotes nesta última década e a técnica vem emergindo rápido, trazendo consigo um entusiasmo da comunidade médica em geral. Alguns chegam a comparar o uso de ultrassonografia beira-leito ao paradigma do pára-quedas – a plausibilidade de uma hipótese ser tão extrema que não precisaria ser testada. Em meio a tanto alvoroço, vale a pena buscar o cerne dessa ideia que hoje arrasta uma legião de defensores da “causa”.
                Uma das primeiras e mais emblemáticas publicações sobre ultrassom de pulmão foi de 2008, da revista CHEST. Pautado no racional de prover rapidez no diagnóstico das afecções pulmonares, o estudo se propôs a estudar uma amostra de conveniência de 260 pacientes admitidos em unidades de emergência por insuficiência respiratória aguda.
                Versando com um grau satisfatório de detalhes sobre os achados pulmonares ao ultrassom e sua relação com as bases fisiopatológicas (linhas A, linhas B, lung sliding, etc), os pesquisadores determinaram padrões de achados ao exame e confrontaram tais padrões com os diagnósticos finais dos pacientes da amostra, estes fechados por critérios semiológicos e de exames complementares, excluindo-se o US.
                Possivelmente o maior erro do trabalho foi o fato de que os pesquisadores estavam cientes do quadro clínico do paciente. Apenas a equipe assistencial foi cegada quanto aos resultados ultrassonográficos. Isso gerou um nítido viés de aferição, como será mostrado.
                Se um ultrassonografista experiente em US pulmonar realiza um exame em um paciente e encontra um padrão sugestivo de normalidade, sua conclusão será em direção da normalidade. E se este mesmo avaliador for realizar seu exame neste mesmo paciente, porém sabendo que o mesmo tem câncer, passado recente de cirurgia ou uma passado de trombose venosa, esse mesmo padrão de normalidade poderia sugerir outro diagnóstico?
                E se este viés não fosse um caso à parte dentro de uma sistemática correta porém mais um de muitos outros nessa amostra de pacientes com quadro clínico conhecido, será que algum resultado poderia ser aplicável ao cenário real?
                O que se observou daí em diante foi o seguinte: patologias com mais de um padrão ultrassonográfico; padrões ultrassonográficos compatíveis com mais de uma doença. Pura e simplesmente. O que parece ter ocorrido é que, de forma geral, qualquer padrão poderia sugerir qualquer doença, quando associada a um quadro clínico.
                O resultado disso foram os valores de acurácia obtidos pelo US nas mais variadas patologias: em média a sensibilidade girando em torno de 90-95% e a especificidade em torno de 100%! Some a isso intervalos de confiança não discriminados, um grande calcanhar de Aquiles em trabalhos de acurácia, comparável a não discriminar o valor de p num ensaio clínico. O resultado dessa equação foi a geração de dados estatísticos dignos de um “bom demais para ser verdade”.

       Apenas para citar um exemplo, as razões de probabilidade positiva e negativa da angio-TC para o diagnóstico de TEP são de respectivamente 9 (moderado impacto) e 0,2 (pequeno impacto); Importante deixar claro que este é o exame considerado padrão ouro na atualidade. Pois bem. As razões de probabilidade positiva e negativa do US foram de respectivamente 81 (excelente quando >10) e 0,19 (moderado impacto)!


      (Razões de probabilidade positiva e negativa são o quanto um exame aumenta ou diminui a probabilidade de um diagnóstico de acordo com resultado, seguindo o normograma de Fegan – leitura adicional sugerida: http://medicinabaseadaemevidencias.blogspot.com.br/2011/05)
                Se esta acurácia fosse verdadeira, deveríamos extinguir a angio-TC para o diagnóstico de embolia pulmonar, haja vista a fantástica acurácia diagnóstica do US para esta patologia contra um exame de acurácia inferior, logística complexa e com potencial danoso pela radiação e/ou contraste. E não só esta mas também outras afecções pulmonares seriam acusadas com performances de encher os olhos. Asma, DPOC descompensada, pneumotórax, nada passaria da perspicácia do US.
                É impossível ignorar o suporte que a ultrassonografia fornece ao ambiente da terapia intensiva. O que ainda estaria em aberto, de acordo com este estudo, seria um adequado dimensionamento desse benefício. Plausibilidade extrema, com certeza não. Bastante plausível e provavelmente acurado? Sim. O quanto? Esta sim é a pergunta certa.





terça-feira, 11 de abril de 2017

Infarto com supra e lesões multiarteriais: o que abordar?




Tema de diversas discussões, artigos e recomendações pelas principais diretrizes do mundo, a intervenção de outras artérias não culpadas, durante um infarto com supradesnível do segmento ST (STEMI), foi alvo de mais um estudo: o Compare-Acute – publicado em março de 2017 na New England Journal of Medicine.

Este estudo prospectivo e multicêntrico, randomizou os pacientes com STEMI, apresentando outras lesões angiográficas significativas (≥ 50%), para realização da mensuração do FFR, com um grupo recebendo tratamento completo (se FFR ≤ 0,8) X tratamento apenas da artéria culpada. Vale ressalta que o grupo “apenas artéria culpada” tinha seu procedimento encerrado após a medida do FFR, tendo alta para acompanhamento com seu médico sem ambos saberem o resultado deste, entretanto, era óbvio a não realização do tratamento completo.

O FFR é um método que mensura a pressão antes e após a lesão coronariana, gerando um “índice que representa a fração do fluxo miocárdico máximo normal que poderá ser atingido a despeito da presença da estenose” (por exemplo, um FFR de 0,5, significa que apenas 50% do que poderia ser atingido de sangue chega naquela determinada área).. Com suas indicações no contexto da angina estável, os autores justificam seu uso no contexto agudo com bases fisiopatológicas e em estudo prévio. O racional do uso do método é para melhor análise das lesões com implicação funcional.
Foi um estudo que atingiu o número de pacientes proposto (858 pacientes) para demonstração do poder sugerido, com um bom tempo de follow up, definindo como desfecho primário o famoso MACCE (mortalidade por qualquer causa, infarto não fatal, necessidade de revascularização e eventos cerebrovasculares) em 12 meses após o evento.

Com relação aos resultados, vemos que os grupos foram homogêneos, com número semelhante de fatores de risco e características próprias do infarto. A tabulação dos dados do procedimento naturalmente tende a uma diferença em relação ao tempo de procedimento e volume de contraste entre os 2 grupos. A média de Stents no grupo intervenção foi de 1,6, com ampla maioria recebendo dispositivos farmacológicos.

Chegando ao ápice do estudo, o resultado dos desfechos primários, vemos que semelhante a estudos prévios, houve uma diferença estatisticamente significante a favor do grupo tratamento completo. Logo, ser mais invasivo é benéfico em relação à conduta Less is more, correto? Bom, não foi exatamente isso que concluímos quando vimos que esse benefício é devido a maior quantidade de revascularização no grupo “apenas artéria culpada”. Essa decisão de revascularizar ficava a cargo do médico assistente, mesmo havendo um protocolo que analisava sobre essa indicação ser correta (80% correta pelos dados do artigo), portanto, a conclusão é simples: revascularizar previne revascularização posterior, o que é no mínimo esperado.


Dito isto, quebramos a criação de um paradigma: todos devem ser submetidos a revascularização completa. Mas abrimos a visão para o que é mais correto: os casos precisam ser analisados cuidadosamente e individualmente. Devemos sempre levar em consideração as particularidades do paciente, sua história pregressa e os dados angiográficos, dessa maneira teremos a indicação mais apropriada.

sexta-feira, 7 de abril de 2017

Nefropatia Induzida pelo Contraste: possível prevenir?




Procedimentos envolvendo contraste iodado intravascular tem sido uma constante preocupação na prática clínica, principalmente naqueles pacientes que apresentam sabidamente a função renal comprometida. A nefropatia induzida pelo contraste se apresenta como a 3ª causa mais comum de lesão renal aguda em pacientes internados, não existe tratamento, portanto, o foco está na prevenção.
Esta entidade manifesta-se, usualmente, como uma injúria renal aguda não- oligúrica que por definição, deve haver um aumento na creatinina basal de 25-50% ou um aumento superior a 0,5mg/dl em 24-48 horas após o procedimento com contraste. A principal medida preventiva considerada nos ultimos anos é a hidratação, sendo amplamente utilizada em nosso meio. 

Em 20 de Fevereiro de 2017 foi publicado no The Lancet o artigo entitulado por: "Prophylactic Hydration to Protect Renal Function from Intravascular Iodinated Contrast Material in Patients at High Risk of Contrast-Induced Nephropathy (AMACING), desenvolvido pela pesquisa do Centro Médico da Universidade de Maastricht. O artigo propõe um estudo prospectivo, open-label, de não-inferioridade com a finalidade de avaliar a segurança e a relação custo-eficácia sobre a prevenção de nefropatia induzida pelo contraste, comparando a hidratação como profilaxia à ausência da mesma. 


No estudo foram randomizados pacientes que apresentavam fatores de risco para nefropatia  sendo  utilizado como desfecho primário a alteração da creatinina sérica dos participantes a partir da linha de base. Foi concluído que não há profilaxia não inferior e econômica na prevenção da nefropatia  induzida pelo contraste, em comparação com a hidratação intravenosa e ressaltado que a ausência de hidratação foi significativamente mais custo - efetiva em relação à hidratação intravenosa com intervalo de confiança de 95% e valores P <0,05.


O desenho utilizado no estudo e sua conclusão foram no mínimo confusa, visto que, não há descrição sobre análise de superioridade em relação a hidratação intravenosa como profilaxia da nefropatia induzida pelo contraste, algo tão enraizado na nossa prática médica, um dos exemplos de algo tão intrínseco em nossas condutas sem uma evidência forte a favor.