domingo, 18 de setembro de 2016

Estudo SAVE NEJM 2016: 

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606599


A síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAHOS) é uma condição comum entre os pacientes com doença cardiovascular, afetando entre 40 e 60% desses pacientes.  Os diferentes graus de hipoxemia e ativação simpática gerada pela mesma contribuem para um aumento da pressão arterial e disfunção endotelial, levando a um aumento do estresse oxidativo, inflamação e hipercoagulação, em modelos teóricos. Além disso, a alta pressão intratorácica negativa aumenta o estresse mecânico no coração e nos grandes vasos.
Algumas coortes populacionais mostraram associação entre SAHOS e eventos cardiovasculares, em especial AVC e, alguns estudos mostraram benefício do uso do CPAP nesses pacientes, com redução da PA em indivíduos hipertensos resistentes, melhora da disfunção endotelial, aumento da sensibilidade à insulina, redução de complicações cardiovasculares e morte, em especial a cardiovascular. Parece ser o CPAP uma alternativa muito útil nesse perfil de pacientes, não é mesmo? Nesse contexto, o estudo Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints (SAVE) procura avaliar a efetividade do CPAP em reduzir a taxa de eventos cardiovasculares nos pacientes com apneia obstrutiva do sono.

O estudo SAVE foi um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, grupo paralelo, aberto com avaliação cegada do desfecho. Teve como critérios de inclusão: idade entre 45 e 75 anos; diagnóstico de DAC ou doença cerebrovascular e diagnóstico de SAHOS moderada a grave. Os critérios de exclusão foram: sonolência diurna grave (Epworth Sleepiness Scale > 15) ou risco aumentado de acidente ao adormecer; hipoxemia grave (SpO2 < 80% por mais de 10% do tempo de registro); padrão respiratório de Cheyne-Stokes.
Houve uma fase de run in no estudo, na qual teve como objetivo selecionar participantes que fossem aderentes à terapêutica do CPAP. Por uma semana fizeram uso do CPAP nasal a uma pressão subterapêutica e, os pacientes que conseguiram utilizar o dispositivo por pelo menos 3 horas/noite por uma semana foram selecionados para compor a amostra.  
Os pacientes foram randomizados para receber CPAP com máscara nasal e tratamento padrão vs tratamento padrão apenas. Durante o estudo eram encorajados a hábitos de sono mais saudáveis e mudanças no estilo de vida para minimizar SAHOS. O tratamento dos fatores de risco cardiovasculares era baseado nas diretrizes de cada país.
O desfecho primário foi um composto de: morte de causa cardiovascular; infarto agudo do miocárdio (IAM), incluindo infarto silencioso; hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) e acidente isquêmico transitório (AIT). Os desfechos secundários foram: (1) componentes individuais do desfecho primário; outros eventos cardiovasculares compostos; procedimentos de revascularização; fibrilação atrial de início recente; DM de início recente; morte por qualquer causa e (2) sintomas de SAHOS; qualidade de vida e humor.
Inicialmente foi objetivada uma amostra de 5000 indivíduos, porém após revisão da meta-regressão do risco cardíaco, a análise interina ter mostrado uma taxa de eventos e aderência ao tratamento maior que a esperada, os autores recalcularam que 2500 pacientes seriam necessários para conferir ao estudo 90% de poder estatístico para detectar uma redução de 25% na incidência do desfecho primário, admitindo-se 533 eventos em 4,5 anos de seguimento.
Em relação ao desfecho primário não houve diferença entre o grupo que utilizou CPAP (17%) em relação ao grupo que não o utilizou (15,4%) RR 1,1 (0,91-1,32) com p 0,34. Quando analisados os desfechos secundários relacionados à morte ou desfechos cerebrovasculares também não houve diferença estatisticamente significativa. Em relação aos desfechos substitutos como  sonolência diurna analisada pela Escala de Epworth; ansiedade e depressão avaliada pela Escala Hospitalar de Depressão e Ansiedade e qualidade de vida avaliada pelas escalas SF-36 e EQ-D5 houve melhora nos pacientes submetidos ao CPAP quando comparados aos indivíduos que não fizeram uso. Além disso, pacientes que fizeram uso do CPAP tiveram uma taxa menor de absenteísmo. 

Apesar de o CPAP ser um recurso muito útil no tratamento da SAHOS, tendo apresentado; no presente estudo, melhora em desfechos substitutos como humor, sonolência diurna e qualidade de vida, o estudo SAVE não demonstrou benefício do mesmo na redução de desfechos cardiovasculares. Talvez, ao invés dos  pesquisadores utilizarem desfechos tão amplos, tivessem escolhido desfechos mais realistas, como redução de angina ou internamento por IC descompensada, o estudo pudesse ter provado o conceito nesse tipo de situações. Às vezes, levados pela empolgação, tentamos tirar de um método, seja ele diagnóstico ou terapêutico, mais do que ele pode nos oferecer.

segunda-feira, 12 de setembro de 2016

POR QUE O DANISH TRIAL NÃO É, ASSIM, UMA “DESCOBERTA DA PÓLVORA”?






Publicado no NEJM em agosto de 2016 e apresentado recentemente no Congresso Europeu de Cardiologia, o DANISH trial questiona o benefício do uso do cardiodesfibrilador implantável (CDI) como profilaxia primária em portadores de Insuficiência cardíaca grave de origem não isquêmica.

Nos portadores de IC de etiologia isquêmica, o benefício do uso do CDI já foi bem estabelecido através de diversos ensaios clínicos , com redução estatisticamente significante tanto de morte súbita cardíaca atribuída a eventos arrítmicos, quanto da mortalidade geral. Entretanto em relação à doença não isquêmica, os estudos até então publicados não mostraram de forma consistente o mesmo benefício do CDI na redução de mortalidade geral.

Os três mais importantes estudos que deram suporte aos atuais guidelines que recomendam o uso profilático de CDI neste cenário foram desenvolvidos no final dos anos 90 e início dos anos 2000 e publicados entre 2004 e 2005 e, muito embora apresentem resultados favoráveis ao benefício do CDI, foram conduzidos em pacientes cuja terapêutica para a insuficiência cardíaca não encontrava-se devidamente otimizada com os recursos terapêuticos que dispomos hoje.

 O mais clássico destes estudos, o SCD-HeFT, já citado anteriormente em nosso blog (aqui), até mostrou benefício significantivo na redução da mortalidade geral, mas além de representar uma análise de subgrupo (já que metade dos pacientes eram isquêmicos e a outra metade, não-isquêmicos), incluiu pacientes que não estavam no topo da terapia clínica: apenas 69% da amostra usava betabloqueadores, somente 20% usava espironolactona e nenhum paciente havia recebido terapia de ressincronização.  Outros dois estudos, o COMPANION e o DEFINITE também apresentaram resultados positivos para o CDI na redução de morte súbita cardíaca,  mas igualmente ao SCD-HeFT, apresentaram diversos pontos de questionamentos acerca da otimização da terapia clínica. Em nenhum desses 3 estudos a terapia de ressincronização foi utilizada.

Então o DANISH trial resolveu mostrar o quão impactante é a profilaxia primária com CDI nos portadores de IC não isquêmica a longo prazo.  Randomizou os pacientes portadores de Insuficiência Cardíaca não isquêmica de 5 centros da Dinamarca, com CF NYHA II a IV e elegíveis para o uso de CDI, em terapia clínica otimizada, incluindo portadores de ressincronizador cardíaco ou com indicação de ressincronização, para receberem CDI profilaticamente ou apenas tratamento clínico e serem acompanhados entre 2008 e 2014 para avaliar a mortalidade geral  (desfecho primário: morte por qualquer causa). Também avaliou secundariamente: morte súbita cardíaca, morte cardiovascular, PCR abortada, taquicardia ventricular e mudança na avaliação de qualidade de vida.  E ainda avaliou como desfechos de segurança: a ocorrência de infecção do dispositivo e eventos adversos.

Para excluir etiologia  isquêmica, utilizou majoritariamente a realização de cateterismo cardíaco (97%), aceitando também a realização de estudo cintilográfico ou a angio-TC de coronárias. Permitiu a presença de até 2 estenoses coronarianas, contanto que não fossem clinicamente expressivas.  Os pacientes deveriam ter FE ≤ 35%, NT-pro-BNP > 200 pg/ml, com uso de dose máxima tolerada de IECA/ BRA e betabloqueadores e, quando indicado, em uso de ressincronizador.

Um total de 1116 pacientes integraram o estudo. 556 dos quais receberam CDI profilaticamente, enquanto outros 560 foram alocados no grupo controle para receber apenas a terapia clínica ótima. Em ambos os grupos, 58% dos pacientes foram ressincronizados. O implante dos dispositivos, quando indicados, deveria ocorrer em até 4 semanas após a randomização. Todos os pacientes foram reavaliados no 2º mês e a cada 6 meses até o final do estudo.

O DANISH foi um estudo negativo e o resultado causou um certo furor no meio médico. No desfecho primário de morte por qualquer causa, não houve diferença estatisticamente significante entre a terapia clínica e a profilaxia com CDI a longo prazo ( Hazard Ratio 0,87 – 95% IC: 0,68-1,12. P=0,28). Também não houve diferença significante com relação à morte por causas cardiovasculares ( HR 0,77 – 95% IC:0,57 – 1,05. P=0,10), mas houve uma redução na ocorrência de morte súbita cardíaca (um dos desfechos secundários) com NNT = 25 (HR 0,50 – 95% IC : 0,31-0,82. P=0,005). Estes resultados se mantiveram de forma homogênea em todos os subgrupos analisados, exceto no subgrupo de pacientes mais jovens (< 59 anos). Não houve diferença na avaliação entre pacientes ressincronizados e não-ressincronizados.

O estudo DANISH foi um trabalho metodologicamente bem executado, com resultados consistentes e que causou surpresa após a sua publicação. Mas será que ele é mesmo tão surpreendente assim? À luz das evidências científicas, ele apenas vem provar o que já se sabia: que ao contrário da IC de origem isquêmica - cujo substrato arritmogênico determina uma grande incidência de morte súbita por arritmias, as IC não isquêmicas não se comportam da mesma forma, sendo os focos arritmogênicos menos frequentes e com menor expressão clínica. Que a principal causa de morte nesses pacientes se deve por evolução da própria disfunção cardíaca e que isto o CDI não consegue retardar. Que é a terapia clínica otimizada o principal meio de desacelerar a evolução natural da insuficiência cardíaca não isquêmica.

Também fica claro que, uma vez prevenindo a morte súbita cardíaca, o efeito final do CDI profilático em alguns casos acaba sendo trocar a morte súbita pela morte por disfunção cardíaca, já que a progressão da doença é inexorável e a médio e longo prazo a mortalidade geral não se altera. Entretanto, neste contexto, em alguns pacientes, acrescentamos uma piora substancial na qualidade de vida até o desfecho letal, com a ocorrência - muitas vezes frequente - de eventos elétricos tão desconfortáveis quanto a própria morte.

Finalmente, o estudo mostrou que 31% dos óbitos registrados foram por causas não cardíacas e que os pacientes mais jovens (< 60 anos) tendem a se  beneficiar da profilaxia primária a longo prazo. Isto é óbvio, se considerarmos que os pacientes mais idosos possuem mais doenças com potencial de evoluir para óbito e que os pacientes mais jovens possuem maior expectativa de vida com o tratamento clínico, beneficiando-se, em ultima instância da profilaxia de morte súbita que o CDI lhes confere.

Reza a lenda que os alquimistas chineses, no afã de descobrirem compostos que prolongassem ou eternizassem a vida, sintetizaram a pólvora – a que chamavam “remédio de fogo”. Não demorou muito para que descobrissem que suas propriedades explosivas e seu potencial de destruição deveriam ser empregados criteriosamente, sob pena de transformarem a “busca pela longevidade” em um grande martírio. Analogamente, O DANISH não foi definitivamente a “descoberta da pólvora”, mas talvez possamos encará-lo como a descoberta de “como usar a pólvora” de maneira criteriosa, racional e individualizada.


A grande mensagem deste estudo é quanto ao uso racional do CDI. Faz-se necessário alisar em qual contexto e em qual cenário clínico devemos empregá-lo, muito mais do que seguir fielmente aos guidelines. Utilizar um dispositivo de alto custo requer a premissa básica de que ele não será utilizado inutilmente e não determinará ao seu usuário o prolongamento desnecessário do sofrimento.  Está claro o seu benefício em prevenir a morte súbita cardíaca por causas arrítmicas; cabe a nós, médicos, ponderar em quais indivíduos a magnitude deste benefício justificará o seu custo. 

quarta-feira, 31 de agosto de 2016


Série DAC -  estudo TIMACS: Quanto mais rápido melhor?



www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807986

Estudos randomizados prévios mostraram o benefício da estratégia invasiva nos pacientes vítimas de SCA sem supra de ST de alto risco. No cenário de IAM com supra de ST existe o consenso de se realizar CATE precoce e instituir o tratamento necessário prontamente, pois geralmente a artéria culpada está ocluída, levando a uma isquemia transmural. Entretanto, no IAM sem supra de ST o tempo ideal para realização do CATE é controverso, sendo o tempo médio de sua realização, nos estudos prévios, muito variável.  
O estudo TIMACS (Timing of Intervention in Patients With Acute Coronary Syndromes) foi um estudo randomizado, grupo paralelo, multicêntrico com adjudicações cegadas de desfechos que teve como objetivo avaliar se uma estratégia invasiva precoce seria superior à estratégia tardia.
Foram randomizados 3031 pacientes, dos quais os 1638 iniciais foram derivados da coorte do estudo OASIS 5 (Fondaparinux vs Enoxaparina em SCA sem supra ST ) os quais foram divididos em dois grupos: intervenção precoce (CATE dentro das 24 horas do início da SCA sem supra de ST e tratamento adequado necessário tão logo fosse conhecida a anatomia coronariana) e intervenção tardia (CATE após 36 horas do evento e tratamento adequado em qualquer tempo após CATE). Foi aberta a possibilidade de crossover caso o paciente apresenta-se algum dos critérios a seguir: isquemia refratária com ECG isquêmico documentado em tratamento medicamentoso ótimo; supra ST em duas derivações de mesma parede sem onda Q ou T > 3mm; evolução para Killip III ou IV.
Os critérios de inclusão foram: SCA sem supra de ST dentro de 24 horas do início dos sintomas e mais dois dos três a seguir: idade > 60 anos; ECG isquêmico; alterações de MNM acima do limite de normalidade. Já os critérios de exclusão: não candidatos à revascularização coronariana; comorbidades com expectativa de vida < 6 meses; idade < 21 anos. Os pacientes derivados do estudo OASIS 5 ainda tiveram os seguintes critérios: contraindicação à HBPM; Cr > 3g/dL; AVCh nos últimos 12 meses; em uso de ACO.
Durante o estudo foi recomendado uma terapêutica com DAPT (aspirina + clopidogrel). O uso da GP IIb/IIIA ficou a cargo do médico assistente . Os pacientes derivados do estudo OASIS 5 utilizaram enoxaparina ou fondaparinux  enquanto que os recrutados posteriormente puderam usar HNF, HBPM, fondaparinux ou bivalirudina de acordo com a escolha do médico assistente. Além disso, foi recomendado beta-bloqueador, estatina e IECA/BRA. Devido a diferenças entre os pacientes derivados do estudo OASIS 5 e dos recrutados após quanto ao tratamento clínico, foi realizada uma análise de heterogeneidade do tratamento em relação aos desfechos para avaliar se haveria uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos, porém não houve.
O desfecho primário foi um composto de morte; novo  IAM ou AVC em seis meses. Entretanto, AVCi não é um evento que precederia a SCA, levando o paciente a realização de CATE precoce, mas sim um desfecho de segurança relacionado ao tratamento em si. Acharíamos mais adequado colocar o mesmo como desfecho de segurança, deixando apenas morte e novo IAM como desfechos primários. Uma alternativa seria a inclusão de disfunção de ventrículo esquerdo, esse sim um marcador de gravidade da SCA e que necessitaria de uma intervenção mais precoce.
Os desfechos secundários foram: (1) composto de morte, IAM ou isquemia refratária e (2) composto de morte, IAM, AVC, isquemia refratária ou nova intervenção em seis meses.
Em relação ao desfecho primário não houve diferença entre os grupos de intervenção precoce ou tardia [9,6% vs 11,3%  RR 0,85 (0,68-1,06) p 0,15 em 6 meses e 6,7% vs 7,6% RR 0,88 (0,67-1,15) p 0,34 em 30 dias]. Quando analisados os desfechos secundários houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo de intervenção precoce em relação ao grupo de intervenção tardia [(1) 9,5% vs 12,9% RR 0,72 (0,58-0,89) com p 0,003 e NNT 29 (18-70) seis meses sem significância em 30 dias; (2) 16,6% vs 19,5% RR 0,84 (0,71-0,99) com p 0,04 e NNT 34 (18-512) em seis meses e 6,6% vs 9,3% RR 0,7 (0,54-0,90) com p 0,006 e NNT 37 (23-107).
Entretanto, quando separados os componentes dos desfechos secundários, a diferença estatisticamente significativa encontrada deveu-se ao componente isquemia refratária, sendo os demais componentes negativos (morte, AVC, IAM). Já é sabido que o tratamento invasivo seja ele percutâneo ou cirúrgico é superior ao tratamento clínico no controle de angina e da isquemia refratária.
Quando estratificados a partir do GRACE SCORE (< 140 vs ≥ 140) os pacientes com GRACE mais alto tiveram benefício quando submetidos à estratégia invasiva precoce [13,7% vs 21,6% RR 0,62 (0,45-0,83) com NNT 12 (8-27)]. Contudo, cabe ressaltar que o estudo não foi concebido com esse intuito e esse achado deve ser levado como uma possível hipótese a ser testada. Os autores inclusive falam a respeito dessa limitação na sua discussão, entretanto na conclusão do artigo superestimam o que foi encontrado, distanciando-se do objetivo principal na realização de um estudo científico: comprovar ou refutar a pergunta realizada.
Sob a lente da plausibilidade extrema parece sensato que quanto mais grave for o paciente, maior será o benefício da estratégia invasiva precoce assim como é em tantas outras terapêuticas: a redução relativa do risco é igual para todos, porém a redução absoluta do risco é maior quanto maior o risco for da população estudada. Concluindo, devemos sempre ser cautelosos quanto aos resultados dos estudos, os quais devem nortear nossa prática diária e não virar verdadeiras “receitas de bolo”.


domingo, 28 de agosto de 2016

Tirofiban: de grande coadjuvante a figurante.






Numa época em que ainda se classificava a síndrome coronariana aguda entre  sem onda Q e com onda Q (antecessor do sem supra ST e com supra ST), surgia mais uma classe de drogas para se associar ao até então tratamento padrão (AAS + Heparina não fracionada em dose plena). Há mais ou menos 20 anos surgiam os inibidores do receptor da glicoproteína 2b/3a, um novo arsenal para agir diretamente na agregação plaquetária, mecanismo fisiopatológico importante na SCA, ainda mais que a intervenção percutânea era apenas o balonamento da placa o que levava à formação de muitos trombos como complicação da angioplastia.
Após estudos menores demostrarem benefício do Tirofiban, o PRISM-PLUS publicado em 1998,  no New England, veio com a proposta de embalar essa droga no novo mercado dos inibidores da glicoproteína 2b/3a. Com uma população de 1915 pacientes admitidos com angina associada a alteração isquêmica no ECG ou elevação de CK e sua fração MB, randomizados em 3 grupos (Tirofiban apenas  x  Tirofiban + Heparina  x  Heparina apenas, devendo todos estarem usando AAS), teve como objetivo principal a redução do combinado de mortes por qualquer causa, IAM e isquemia refratária após 7 dias. O que logo chamou a atenção foi a interrupção do grupo tirofiban devido a maior taxa de óbitos em relação ao grupo heparina nos primeiros 7 dias ( 4.6% x 1.1%, IC 95%, 1.37 a 12.29; P=0.012), apesar de contraditoriamente não ter aumentado o número de infartos (17% x 16,9%). Fato este que pode ter sido resultado de obra do acaso, como também decorrente do malefício da ausência da heparina, já que no grupo heparina + tirofiban ocorreu o oposto, uma menor taxa do combinado de desfechos. Com uma redução de risco absoluto de 5% (NNT 20 com IC 16 a 66) e p 0,004, a associação tirofiban + heparina se mostrou ser superior ao tratamento com heparina apenas, com maiores impactos nos desfechos isolados de infarto e isquemia refratária, não mostrando diferença na mortalidade geral, apesar que o benefício global foi mantido ao longo de 6 meses. Além disso, foi demostrado uma boa segurança com sangramentos ocorrendo na ordem de um NHH de 50 para hemorragias de qualquer grandeza.
 Na época, esse inibidor da glicoproteína 2b/3a veio com grande euforia no meio médico, pois além reduzir desfechos clínicos, possuía uma meia vida curta em torno de 4h podendo ser rapidamente suspenso para procedimentos invasivos como a cirurgia de revascularização caso necessário fosse. Porém, em meados de 2000, com o advento da classe dos tienopiridínicos e dos stents, os inibidores da GP 2b/3a vieram cada vez mais perdendo espaço nesse tão disputado mercado do tratamento das SCA. Ainda se tentou a sua associação com AAS + tienopiridínico, porém não houve redução nos desfechos isquêmicos e não demostrou ser seguro.

  Hoje, pouco se fala dos inibidores da glicoproteína 2b/3a para a SCA sem onda Q (ou o mais atual sem supra ST), mas talvez ainda tenham ainda algum espaço, como por exemplo se imaginarmos aquele paciente no aguardo da cirurgia de revascularização miocárdica, mas com angina recorrente que por algum motivo não pode ser operado com urgência, servindo como ponte.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199805213382102#t=article 

segunda-feira, 22 de agosto de 2016

Shakespeare e ABC-Stroke Score na FA: ser ou não ser (anticoagulado)?







       Apesar do risco conhecido de AVCi nos pacientes com FA, optar por anticoagular tais pacientes nem sempre é simples; e optar por não anticoagular é ainda mais complicado. Na tentativa de simplificar uma decisão tão importante, scores vem sendo densenvolvidos desde o final dos anos 80 com o propóstico de identificar quem são os pacientes que realmente se beneficiariam de uma terapia de eficácia comprovada mas com um ônus também considerável. Passados quase 30 anos desta empreitada, essa resposta ainda parece distante. 
A edição de fev/2016 da European Heart Journal mais uma nova esperança: o ABC-stroke score que, assim como seus antecessores, tinha uma proposta bem objetiva: facilitar a decisão de iniciar (ou não) uma terapia profilática para AVCi em pacientes com FA. Só que melhor. A inovação ficaria por conta das variáveis empregadas no novo score, que pela primeira vez considerou biomarcadores (TnI e TnT de alta sensibilidade e NT-proBNP) como possíveis preditores de eventos.
Para o desenvolvimento do novo score, foi usado um segmento de 14701 pacientes da amostra do estudo ARISTOTLE, que comparou não-inferiodade da apixabana em relação a varfarina na redução de AVCi e embolia sistêmica em pacientes com FA. Com esta análise inicial, as variáveis consideradas preditoras independentes no modelo univariado seriam confrontadas no multivariado para finalmente surgir o modelo final do score. A validação do novo score foi realizada com um segmento de 1400 pacientes do estudo STABILITY, que comparou daraplatib contra placebo para redução de morte CV, IAM ou AVC em pacientes com DAC estável. Criado e validado, o ABC-stroke deveria ser confrontado com o padrão na literatura mundial: o CHADS-VASc.
Uma metodologia robusta, derivada de ensaios clínicos com um n grande de pacientes, randomizados e duplo-cegos. Só uma grande ressalva a ser feita. A totalidade dos paciente dos ARISTOTLE e possivelmente uma fatia considerável dos selecionados do STABIITY foram submetidos a anticoagulção. O resultado disso é que o novo modelo preditor estaria predizendo eventos em pacientes com FA em tratamento. A pergunta que se aplica à resposta dada por esse estudo não é qual a acurácia prognóstica para pacientes com FA, e sim qual a acurácia para pacientes com FA em tratamento. Esse mesmo detalhe foi bastante questionado quando o CHADS-VASc foi validado, também numa coorte de pacientes em tratamento.
Isso é um problema? Sim. E não. Sim, pois o score não estaria de fato dando suporte a opção de iniciar ou não uma terapia anticoagulante para um paciente com FA. Não, pois à luz do conhecimento que se tem sobre esta arritmia e os riscos eventos tromboembolicos potencialmente catastróficos causados por ela, seria antiético desenvolver um estudo em que a terapia profilática fosse propositalmente negada. A metodologia ideal para desenvolvimento deste score (ou qualquer outro score de risco de AVC em FA) não mais existe como uma opção.
Outra questão importante é que, pelo perfil demográfico das amostras utilizadas, houve uma parcela pouco representativa de pacientes com baixo risco de AVC. Isto poderia resultar numa baixa capacidade discriminatória para os pacientes com baixo risco de evento, o que se confirma nos gráficos comparativos entre o ABC-stroke e o CHADS-VASc, no subgrupo de poucos pacientes com CHADS-VASc baixo risco e poucos desfechos. A Acurácia global do score, apesar disso, alcançou uma estatística C de 0,68 na coorte de derivação (IC 95% 0,65-0,71) e 0,66 na coorte de validação (IC 95% 0,58-0,74). A estatística C do CHADS-VASc nessas mesmas amostras foi de  0,62 (IC 95% 0,60-0,65) e 0,58 (IC 95% 0,49-0,67), respectivamente. De fato o novo score foi melhor na predição de risco de eventos nos pacientes com FA, com um incremento da estatística C > 0,05. Em medicina baseada em evidências, esse é o valor mínimo arbitrado para que se considere um incremento de área abaixo da curva-ROC como válido.
Confirmada superioridade do novo score, alguns entraves ainda permanecem: 
1 - os biomarcardores utilizados no novo score não são amplamente disponíveis, tampouco baratos. A aplicação do ABC stroke é, nos dias de hoje, restrita e onerosa. 
2 - como a maioria das variáveis são contínuas, o cálculo requer suporte tecnológico de calculadoras de risco. Por motivos semelhantes, o score ATRIA (que teve uma estatística C de 0,70 neste mesmo cenário (IC 95% 0,69-0,71)) também não vingou, uma vez que utilizava variáveis de difícil mensuração, como proteinúria e ClCr.
3 - todos os scores são considerados como de pequena acurácia prognóstica (estatística C 0,51 - 0,70). Na melhor das hipóteses, 30% dos pacientes que tiverem eventos não serão discriminados pelo modelo probabilístico. Porque então tanta confianaça nesses modelos de acurácia pequena? O score qualquer que seja dá de fato conforto para não anticoagular um paciente de consultório considerado de baixo risco? E um familiar? E o leitor?
Pontuadas as vantagens e as ainda grandes incertezas sobre a anticoagulação baseada em scores de risco, a reflexão que parece predominar é a de que a decisão pela terapia não deve passar pela análise do risco de AVC, mas sim pelo risco de sangramento. AFinal, um risco incerto de um evento trágico motiva a prevenção em todos sob risco?, a menos nos que essa prevenção pode ser danosa. Overtratment ou undertreatment?











sábado, 20 de agosto de 2016

SÉRIE DAC: Estudo VANQWISH - Ser invasivo ou ser conservador: faz mesmo diferença? ( Ou: a saga dos copos "indecisos")



Um pouco antes da publicação do RITA 3 em 2002, tema da nossa postagem anterior, um outro trial se propôs a comparar o impacto da estratégia invasiva versus a estratégia conservadora na abordagem do IAM sem onda Q (nomenclatura adotada na época para o que hoje denominamos IAM sem supra de ST).

O estudo VANQWISH foi iniciado em 1993, período que antecedeu a liberação dos stents metálicos para o tratamento da doença coronariana e também o advento dos inibidores da GP IIb/IIIa (Tirofiban). Finalizado em 1996 e publicado no NEJM em 1998, sua conclusão final foi de que a abordagem conservadora não somente é uma opção segura para os pacientes com IAM sem onda Q; mas além disso, a maioria destes pacientes não se beneficiariam da abordagem invasiva precoce de rotina.

Mas será mesmo esta a verdadeira conclusão por trás dos números? Ou estaríamos diante de mais um "copo indeciso", como foi o RITA 3? E se a conclusão do VANQWISH fosse realmente tão consistente, qual a razão de 4 anos após sua publicação precisarmos de um outro estudo para comparar "mais do mesmo"?

O VANQWISH foi um estudo cujos participantes eram veteranos das forças armadas norte americanas; por esta particularidade, apenas 3% dos pacientes inclusos eram do sexo feminino. O ensaio clínico foi desenvolvido em 17 centros, com 920 pacientes que foram randomizados, dentro de 24 a 72 horas desde o início do evento isquêmico , para receberem abordagem invasiva precoce (462 pacientes) versus abordagem conservadora e terapia isquemia-guiada ( 458 pacientes).
O desfecho primário foi o composto de morte ou IAM não fatal e os desfechos secundários: mortalidade global e complicações maiores da angiografia coronária ou cirurgia de revascularização. O tamanho amostral foi calculado baseado na hipótese de 20% de desfecho primário no grupo conservador (controle) em 12 meses. A hipótese nula seria aceita se a diferença entre os grupos não ultrapassasse 7,5%. A homogeneidade entre os dois grupos foi garantida através do procedimento de atribuição adaptativo.

Os pacientes elegíveis deveriam apresentar IAM em evolução, com níveis de CKMB maiores que 1,5 vezes o valor de referencia e nenhuma onda Q patológica ou ondas R anormais* em ECGs seriados nas 48h subsequentes à admissão.  Os pacientes do grupo da estratégia invasiva foram encaminhados à angiografia coronariana logo após a randomização e em seguida, submetido a uma modalidade de revascularização (cirúrgica ou angioplastia por balão). Os pacientes do grupo da estratégia conservadora, no entanto, tiveram como teste não invasivo inicial a ventriculografia nuclear para avaliação da função do VE, com a subsequente terapêutica clinica otimizada e, antes da alta hospitalar, foram submetidos a testes provocativos de isquemia (Teste ergométrico ou cintilografia de perfusão miocárdica) e encaminhados para angiografia apenas se apresentassem: angina recorrente com alterações eletrocardiográficas; infra de ST de pelo menos 2 mm no pico do exercício, defeitos de perfusão em 2 ou mais regiões vasculares diferentes na cintilografia com tálio ou aumento de redistribuição com aumento da captação de tálio pelo pulmão. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses após a alta hospitalar.

As taxas cumulativas para o desfecho primário (morte ou IAM não fatal) a longo prazo não diferiram significativamente entre os dois grupos (HR 0,87; IC 95%: 0,68-1,10).  Também a longo prazo, a mortalidade cumulativa por todas as causas não foi diferente entre os grupos ( HR: 0,72; IC 95%: 0,51-1,01).  Antes da alta hospitalar, contudo, houve maior número de mortes ou IAM não fatal no grupo da estratégia invasiva precoce ( 36 X 15 eventos; P= 0,004), assim como em 1 mês de seguimento (58 X 36 eventos; P = 0,05). Nos pacientes submetidos às modalidades de revascularização (cirurgia / angioplastia por balão), o numero de mortes foi equivalente: os pacientes do grupo de estratégia invasiva precoce morreram mais que os da estratégia conservadora, quando submetidos à cirurgia (11,6% X 3,4%); entretanto, quando submetidos à angioplastia, não foram registradas mortes no grupo de estratégia invasiva, apenas no grupo de estratégia conservadora, o que no final da análise resultou em uma diferença não significativa do número de mortes entre os dois grupos ( 5,4% no grupo de estratégia invasiva X 3,9% no grupo de estratégia conservadora).

Por fim, o estudo finaliza suas análises citando os resultados da avaliação dos subgrupos, onde se observou melhores resultados com a estratégia conservadora em 4 subgrupos: nos maiores de 60 anos, na presença de Infra de ST, nos portadores de IAM prévio e nos pacientes submetidos à trombólise. Entretanto, devemos considerar as limitações estatísticas das análises de subgrupos.

Ao analisarmos mais profundamente os dados do VANQWISH, observamos que muito embora nos pareça, à primeira vista e numa leitura rápida, demonstrar superioridade da estratégia conservadora em detrimento da invasiva no contexto de um IAM sem onda Q (quando a sua proposta inicial era comparar a estratégia invasiva, tendo como controle a estratégia conservadora), o que na verdade o estudo demonstra é uma não inferioridade da estratégia invasiva em relação à conservadora.

Traçando novamente um paralelo entre o VANQWISH e o seu sucessor, RITA - 3, já discutido anteriormente, retomamos à ideia do copo meio cheio/ meio vazio do post anterior: ambas as estratégias apresentam resultados similares, em última análise e a longo prazo; a diferença reside na forma de olhar estes resultados.  O grande trunfo do RITA - 3 em relação ao VANQWISH e que demonstrou diferença estatística significativa naquele estudo para a estratégia invasiva precoce foi a inclusão da angina entre os desfechos co-primários e a sua redução a curto e longo prazo; evento este que não foi incluso nos desfechos do VANQWISH.

(* Ondas R anormais segundo critérios de Atlanta)


domingo, 14 de agosto de 2016

SÉRIE DAC: Estudo RITA 3 e o dilema do copo meio vazio ou meio cheio da SCA sem supra






Na década de 90 e início dos anos 2000, muita controvérsia se tinha a respeito da melhor conduta a ser tomada frente a um caso de síndrome coronariana aguda sem supra do segmento ST, de um lado haviam argumentos para uma conduta medicamentosa a princípio, e cateterismo cardíaco apenas se houvesse angina recorrente, ou após algum teste não invasivo evidenciando isquemia; e do outro lado, argumentos para cateterismo precoce e daí ser tomada a decisão: se angioplastia, revascularização cirúrgica, ou até mesmo, manter conduta conservadora.
Nesse cenário, surgiu no The Lancet no ano de 2002, o RITA 3, um trial que comparou essas duas estratégias de tratamento. Foram recrutados 1810 pacientes admitidos em unidades de emergência com quadro de angina associada a onda Q patológica prévia ou a alteração isquêmica no ECG ou a DAC prévia conhecida. No grupo de CATE precoce (procedimento feito dentro de 72h da randomização) mostrou uma redução no desfecho combinado de morte geral, IAM não fatal e angina em 4 meses, comparado ao grupo conservador – 9·6% x 14·5%, HR 0·66 (0·51–0·85), p 0·001, com bom NNT 20 (IC 14 - 48). Porém, no seguimento de 1 ano, não houve diferença entre os grupos. Avaliando separadamente cada desfecho nesse combinado, o único que mostrou diferença estatística foi a angina, tanto em 4 meses (4.3% x 9.2%, p 0.0001, NNT 20 (IC 16-34)), quanto em 12 meses (6.4% x 11%, p 0.0001, NNT 20 (IC 15-38)), mostrando que a redução da dor foi a responsável pela positividade do desfecho primário.
Analisando cada grupo mais de perto, na intervenção precoce, praticamente todos foram para o CATE e 57% destes prosseguiram para a revascularização, seja por angioplastia, ou por cirurgia; enquanto no grupo conservador, 48% dos pacientes precisaram ser submetidos a angiografia em algum momento durante 1 ano, e destes, 28% realizaram algum tipo de revascularização.
Assim, de acordo com esse trial, o cateterismo cardíaco dentro de 72h reduz angina de forma consistente, porém desfechos mais duros como IAM e morte não sofrem impacto. Então para redução de morbidade (dor), é interessante essa conduta precoce. Porém, para aqueles que preferem manter uma estratégia mais conservadora, aguardar “esfriar” a síndrome coronariana sem supra e depois avaliar um cateterismo, não seria um pensamento incoerente, já que poderia evitar este procedimento invasivo em cerca de metade dos pacientes, e assim não os expondo aos riscos inerentes do exame. Ou então, aqueles pacientes que estão internados em locais muito distantes de um centro de hemodinâmica, que não recorrem angina durante o internamento, poderiam ter alta hospitalar e fazer uma avaliação ambulatorial posteriormente com testes não invasivos.
Um outro pensamento também pode ser feito para o grupo conservador, mesmo com um tratamento parcimonioso, metade dos pacientes precisariam de um estudo invasivo das coronárias em algum momento, o que acabaria retardando a redução da morbidade (angina) e, ainda por cima, com uma eficácia menor.

Diante de tudo, vemos que para o RITA 3 a escolha da estratégia de tratamento para SCA sem supra é um verdadeiro dilema do copo meio cheio ou copo meio vazio, a depender do olhar do avaliador, teremos benefícios distintos com base na conduta que escolhermos, benefícios estes que podem ser avaliados individualmente a depender do perfil, evolução e local do atendimento do paciente.


 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(02)09894-X/abstract