domingo, 28 de agosto de 2016

Tirofiban: de grande coadjuvante a figurante.






Numa época em que ainda se classificava a síndrome coronariana aguda entre  sem onda Q e com onda Q (antecessor do sem supra ST e com supra ST), surgia mais uma classe de drogas para se associar ao até então tratamento padrão (AAS + Heparina não fracionada em dose plena). Há mais ou menos 20 anos surgiam os inibidores do receptor da glicoproteína 2b/3a, um novo arsenal para agir diretamente na agregação plaquetária, mecanismo fisiopatológico importante na SCA, ainda mais que a intervenção percutânea era apenas o balonamento da placa o que levava à formação de muitos trombos como complicação da angioplastia.
Após estudos menores demostrarem benefício do Tirofiban, o PRISM-PLUS publicado em 1998,  no New England, veio com a proposta de embalar essa droga no novo mercado dos inibidores da glicoproteína 2b/3a. Com uma população de 1915 pacientes admitidos com angina associada a alteração isquêmica no ECG ou elevação de CK e sua fração MB, randomizados em 3 grupos (Tirofiban apenas  x  Tirofiban + Heparina  x  Heparina apenas, devendo todos estarem usando AAS), teve como objetivo principal a redução do combinado de mortes por qualquer causa, IAM e isquemia refratária após 7 dias. O que logo chamou a atenção foi a interrupção do grupo tirofiban devido a maior taxa de óbitos em relação ao grupo heparina nos primeiros 7 dias ( 4.6% x 1.1%, IC 95%, 1.37 a 12.29; P=0.012), apesar de contraditoriamente não ter aumentado o número de infartos (17% x 16,9%). Fato este que pode ter sido resultado de obra do acaso, como também decorrente do malefício da ausência da heparina, já que no grupo heparina + tirofiban ocorreu o oposto, uma menor taxa do combinado de desfechos. Com uma redução de risco absoluto de 5% (NNT 20 com IC 16 a 66) e p 0,004, a associação tirofiban + heparina se mostrou ser superior ao tratamento com heparina apenas, com maiores impactos nos desfechos isolados de infarto e isquemia refratária, não mostrando diferença na mortalidade geral, apesar que o benefício global foi mantido ao longo de 6 meses. Além disso, foi demostrado uma boa segurança com sangramentos ocorrendo na ordem de um NHH de 50 para hemorragias de qualquer grandeza.
 Na época, esse inibidor da glicoproteína 2b/3a veio com grande euforia no meio médico, pois além reduzir desfechos clínicos, possuía uma meia vida curta em torno de 4h podendo ser rapidamente suspenso para procedimentos invasivos como a cirurgia de revascularização caso necessário fosse. Porém, em meados de 2000, com o advento da classe dos tienopiridínicos e dos stents, os inibidores da GP 2b/3a vieram cada vez mais perdendo espaço nesse tão disputado mercado do tratamento das SCA. Ainda se tentou a sua associação com AAS + tienopiridínico, porém não houve redução nos desfechos isquêmicos e não demostrou ser seguro.

  Hoje, pouco se fala dos inibidores da glicoproteína 2b/3a para a SCA sem onda Q (ou o mais atual sem supra ST), mas talvez ainda tenham ainda algum espaço, como por exemplo se imaginarmos aquele paciente no aguardo da cirurgia de revascularização miocárdica, mas com angina recorrente que por algum motivo não pode ser operado com urgência, servindo como ponte.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199805213382102#t=article 

segunda-feira, 22 de agosto de 2016

Shakespeare e ABC-Stroke Score na FA: ser ou não ser (anticoagulado)?







       Apesar do risco conhecido de AVCi nos pacientes com FA, optar por anticoagular tais pacientes nem sempre é simples; e optar por não anticoagular é ainda mais complicado. Na tentativa de simplificar uma decisão tão importante, scores vem sendo densenvolvidos desde o final dos anos 80 com o propóstico de identificar quem são os pacientes que realmente se beneficiariam de uma terapia de eficácia comprovada mas com um ônus também considerável. Passados quase 30 anos desta empreitada, essa resposta ainda parece distante. 
A edição de fev/2016 da European Heart Journal mais uma nova esperança: o ABC-stroke score que, assim como seus antecessores, tinha uma proposta bem objetiva: facilitar a decisão de iniciar (ou não) uma terapia profilática para AVCi em pacientes com FA. Só que melhor. A inovação ficaria por conta das variáveis empregadas no novo score, que pela primeira vez considerou biomarcadores (TnI e TnT de alta sensibilidade e NT-proBNP) como possíveis preditores de eventos.
Para o desenvolvimento do novo score, foi usado um segmento de 14701 pacientes da amostra do estudo ARISTOTLE, que comparou não-inferiodade da apixabana em relação a varfarina na redução de AVCi e embolia sistêmica em pacientes com FA. Com esta análise inicial, as variáveis consideradas preditoras independentes no modelo univariado seriam confrontadas no multivariado para finalmente surgir o modelo final do score. A validação do novo score foi realizada com um segmento de 1400 pacientes do estudo STABILITY, que comparou daraplatib contra placebo para redução de morte CV, IAM ou AVC em pacientes com DAC estável. Criado e validado, o ABC-stroke deveria ser confrontado com o padrão na literatura mundial: o CHADS-VASc.
Uma metodologia robusta, derivada de ensaios clínicos com um n grande de pacientes, randomizados e duplo-cegos. Só uma grande ressalva a ser feita. A totalidade dos paciente dos ARISTOTLE e possivelmente uma fatia considerável dos selecionados do STABIITY foram submetidos a anticoagulção. O resultado disso é que o novo modelo preditor estaria predizendo eventos em pacientes com FA em tratamento. A pergunta que se aplica à resposta dada por esse estudo não é qual a acurácia prognóstica para pacientes com FA, e sim qual a acurácia para pacientes com FA em tratamento. Esse mesmo detalhe foi bastante questionado quando o CHADS-VASc foi validado, também numa coorte de pacientes em tratamento.
Isso é um problema? Sim. E não. Sim, pois o score não estaria de fato dando suporte a opção de iniciar ou não uma terapia anticoagulante para um paciente com FA. Não, pois à luz do conhecimento que se tem sobre esta arritmia e os riscos eventos tromboembolicos potencialmente catastróficos causados por ela, seria antiético desenvolver um estudo em que a terapia profilática fosse propositalmente negada. A metodologia ideal para desenvolvimento deste score (ou qualquer outro score de risco de AVC em FA) não mais existe como uma opção.
Outra questão importante é que, pelo perfil demográfico das amostras utilizadas, houve uma parcela pouco representativa de pacientes com baixo risco de AVC. Isto poderia resultar numa baixa capacidade discriminatória para os pacientes com baixo risco de evento, o que se confirma nos gráficos comparativos entre o ABC-stroke e o CHADS-VASc, no subgrupo de poucos pacientes com CHADS-VASc baixo risco e poucos desfechos. A Acurácia global do score, apesar disso, alcançou uma estatística C de 0,68 na coorte de derivação (IC 95% 0,65-0,71) e 0,66 na coorte de validação (IC 95% 0,58-0,74). A estatística C do CHADS-VASc nessas mesmas amostras foi de  0,62 (IC 95% 0,60-0,65) e 0,58 (IC 95% 0,49-0,67), respectivamente. De fato o novo score foi melhor na predição de risco de eventos nos pacientes com FA, com um incremento da estatística C > 0,05. Em medicina baseada em evidências, esse é o valor mínimo arbitrado para que se considere um incremento de área abaixo da curva-ROC como válido.
Confirmada superioridade do novo score, alguns entraves ainda permanecem: 
1 - os biomarcardores utilizados no novo score não são amplamente disponíveis, tampouco baratos. A aplicação do ABC stroke é, nos dias de hoje, restrita e onerosa. 
2 - como a maioria das variáveis são contínuas, o cálculo requer suporte tecnológico de calculadoras de risco. Por motivos semelhantes, o score ATRIA (que teve uma estatística C de 0,70 neste mesmo cenário (IC 95% 0,69-0,71)) também não vingou, uma vez que utilizava variáveis de difícil mensuração, como proteinúria e ClCr.
3 - todos os scores são considerados como de pequena acurácia prognóstica (estatística C 0,51 - 0,70). Na melhor das hipóteses, 30% dos pacientes que tiverem eventos não serão discriminados pelo modelo probabilístico. Porque então tanta confianaça nesses modelos de acurácia pequena? O score qualquer que seja dá de fato conforto para não anticoagular um paciente de consultório considerado de baixo risco? E um familiar? E o leitor?
Pontuadas as vantagens e as ainda grandes incertezas sobre a anticoagulação baseada em scores de risco, a reflexão que parece predominar é a de que a decisão pela terapia não deve passar pela análise do risco de AVC, mas sim pelo risco de sangramento. AFinal, um risco incerto de um evento trágico motiva a prevenção em todos sob risco?, a menos nos que essa prevenção pode ser danosa. Overtratment ou undertreatment?











sábado, 20 de agosto de 2016

SÉRIE DAC: Estudo VANQWISH - Ser invasivo ou ser conservador: faz mesmo diferença? ( Ou: a saga dos copos "indecisos")



Um pouco antes da publicação do RITA 3 em 2002, tema da nossa postagem anterior, um outro trial se propôs a comparar o impacto da estratégia invasiva versus a estratégia conservadora na abordagem do IAM sem onda Q (nomenclatura adotada na época para o que hoje denominamos IAM sem supra de ST).

O estudo VANQWISH foi iniciado em 1993, período que antecedeu a liberação dos stents metálicos para o tratamento da doença coronariana e também o advento dos inibidores da GP IIb/IIIa (Tirofiban). Finalizado em 1996 e publicado no NEJM em 1998, sua conclusão final foi de que a abordagem conservadora não somente é uma opção segura para os pacientes com IAM sem onda Q; mas além disso, a maioria destes pacientes não se beneficiariam da abordagem invasiva precoce de rotina.

Mas será mesmo esta a verdadeira conclusão por trás dos números? Ou estaríamos diante de mais um "copo indeciso", como foi o RITA 3? E se a conclusão do VANQWISH fosse realmente tão consistente, qual a razão de 4 anos após sua publicação precisarmos de um outro estudo para comparar "mais do mesmo"?

O VANQWISH foi um estudo cujos participantes eram veteranos das forças armadas norte americanas; por esta particularidade, apenas 3% dos pacientes inclusos eram do sexo feminino. O ensaio clínico foi desenvolvido em 17 centros, com 920 pacientes que foram randomizados, dentro de 24 a 72 horas desde o início do evento isquêmico , para receberem abordagem invasiva precoce (462 pacientes) versus abordagem conservadora e terapia isquemia-guiada ( 458 pacientes).
O desfecho primário foi o composto de morte ou IAM não fatal e os desfechos secundários: mortalidade global e complicações maiores da angiografia coronária ou cirurgia de revascularização. O tamanho amostral foi calculado baseado na hipótese de 20% de desfecho primário no grupo conservador (controle) em 12 meses. A hipótese nula seria aceita se a diferença entre os grupos não ultrapassasse 7,5%. A homogeneidade entre os dois grupos foi garantida através do procedimento de atribuição adaptativo.

Os pacientes elegíveis deveriam apresentar IAM em evolução, com níveis de CKMB maiores que 1,5 vezes o valor de referencia e nenhuma onda Q patológica ou ondas R anormais* em ECGs seriados nas 48h subsequentes à admissão.  Os pacientes do grupo da estratégia invasiva foram encaminhados à angiografia coronariana logo após a randomização e em seguida, submetido a uma modalidade de revascularização (cirúrgica ou angioplastia por balão). Os pacientes do grupo da estratégia conservadora, no entanto, tiveram como teste não invasivo inicial a ventriculografia nuclear para avaliação da função do VE, com a subsequente terapêutica clinica otimizada e, antes da alta hospitalar, foram submetidos a testes provocativos de isquemia (Teste ergométrico ou cintilografia de perfusão miocárdica) e encaminhados para angiografia apenas se apresentassem: angina recorrente com alterações eletrocardiográficas; infra de ST de pelo menos 2 mm no pico do exercício, defeitos de perfusão em 2 ou mais regiões vasculares diferentes na cintilografia com tálio ou aumento de redistribuição com aumento da captação de tálio pelo pulmão. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses após a alta hospitalar.

As taxas cumulativas para o desfecho primário (morte ou IAM não fatal) a longo prazo não diferiram significativamente entre os dois grupos (HR 0,87; IC 95%: 0,68-1,10).  Também a longo prazo, a mortalidade cumulativa por todas as causas não foi diferente entre os grupos ( HR: 0,72; IC 95%: 0,51-1,01).  Antes da alta hospitalar, contudo, houve maior número de mortes ou IAM não fatal no grupo da estratégia invasiva precoce ( 36 X 15 eventos; P= 0,004), assim como em 1 mês de seguimento (58 X 36 eventos; P = 0,05). Nos pacientes submetidos às modalidades de revascularização (cirurgia / angioplastia por balão), o numero de mortes foi equivalente: os pacientes do grupo de estratégia invasiva precoce morreram mais que os da estratégia conservadora, quando submetidos à cirurgia (11,6% X 3,4%); entretanto, quando submetidos à angioplastia, não foram registradas mortes no grupo de estratégia invasiva, apenas no grupo de estratégia conservadora, o que no final da análise resultou em uma diferença não significativa do número de mortes entre os dois grupos ( 5,4% no grupo de estratégia invasiva X 3,9% no grupo de estratégia conservadora).

Por fim, o estudo finaliza suas análises citando os resultados da avaliação dos subgrupos, onde se observou melhores resultados com a estratégia conservadora em 4 subgrupos: nos maiores de 60 anos, na presença de Infra de ST, nos portadores de IAM prévio e nos pacientes submetidos à trombólise. Entretanto, devemos considerar as limitações estatísticas das análises de subgrupos.

Ao analisarmos mais profundamente os dados do VANQWISH, observamos que muito embora nos pareça, à primeira vista e numa leitura rápida, demonstrar superioridade da estratégia conservadora em detrimento da invasiva no contexto de um IAM sem onda Q (quando a sua proposta inicial era comparar a estratégia invasiva, tendo como controle a estratégia conservadora), o que na verdade o estudo demonstra é uma não inferioridade da estratégia invasiva em relação à conservadora.

Traçando novamente um paralelo entre o VANQWISH e o seu sucessor, RITA - 3, já discutido anteriormente, retomamos à ideia do copo meio cheio/ meio vazio do post anterior: ambas as estratégias apresentam resultados similares, em última análise e a longo prazo; a diferença reside na forma de olhar estes resultados.  O grande trunfo do RITA - 3 em relação ao VANQWISH e que demonstrou diferença estatística significativa naquele estudo para a estratégia invasiva precoce foi a inclusão da angina entre os desfechos co-primários e a sua redução a curto e longo prazo; evento este que não foi incluso nos desfechos do VANQWISH.

(* Ondas R anormais segundo critérios de Atlanta)


domingo, 14 de agosto de 2016

SÉRIE DAC: Estudo RITA 3 e o dilema do copo meio vazio ou meio cheio da SCA sem supra






Na década de 90 e início dos anos 2000, muita controvérsia se tinha a respeito da melhor conduta a ser tomada frente a um caso de síndrome coronariana aguda sem supra do segmento ST, de um lado haviam argumentos para uma conduta medicamentosa a princípio, e cateterismo cardíaco apenas se houvesse angina recorrente, ou após algum teste não invasivo evidenciando isquemia; e do outro lado, argumentos para cateterismo precoce e daí ser tomada a decisão: se angioplastia, revascularização cirúrgica, ou até mesmo, manter conduta conservadora.
Nesse cenário, surgiu no The Lancet no ano de 2002, o RITA 3, um trial que comparou essas duas estratégias de tratamento. Foram recrutados 1810 pacientes admitidos em unidades de emergência com quadro de angina associada a onda Q patológica prévia ou a alteração isquêmica no ECG ou a DAC prévia conhecida. No grupo de CATE precoce (procedimento feito dentro de 72h da randomização) mostrou uma redução no desfecho combinado de morte geral, IAM não fatal e angina em 4 meses, comparado ao grupo conservador – 9·6% x 14·5%, HR 0·66 (0·51–0·85), p 0·001, com bom NNT 20 (IC 14 - 48). Porém, no seguimento de 1 ano, não houve diferença entre os grupos. Avaliando separadamente cada desfecho nesse combinado, o único que mostrou diferença estatística foi a angina, tanto em 4 meses (4.3% x 9.2%, p 0.0001, NNT 20 (IC 16-34)), quanto em 12 meses (6.4% x 11%, p 0.0001, NNT 20 (IC 15-38)), mostrando que a redução da dor foi a responsável pela positividade do desfecho primário.
Analisando cada grupo mais de perto, na intervenção precoce, praticamente todos foram para o CATE e 57% destes prosseguiram para a revascularização, seja por angioplastia, ou por cirurgia; enquanto no grupo conservador, 48% dos pacientes precisaram ser submetidos a angiografia em algum momento durante 1 ano, e destes, 28% realizaram algum tipo de revascularização.
Assim, de acordo com esse trial, o cateterismo cardíaco dentro de 72h reduz angina de forma consistente, porém desfechos mais duros como IAM e morte não sofrem impacto. Então para redução de morbidade (dor), é interessante essa conduta precoce. Porém, para aqueles que preferem manter uma estratégia mais conservadora, aguardar “esfriar” a síndrome coronariana sem supra e depois avaliar um cateterismo, não seria um pensamento incoerente, já que poderia evitar este procedimento invasivo em cerca de metade dos pacientes, e assim não os expondo aos riscos inerentes do exame. Ou então, aqueles pacientes que estão internados em locais muito distantes de um centro de hemodinâmica, que não recorrem angina durante o internamento, poderiam ter alta hospitalar e fazer uma avaliação ambulatorial posteriormente com testes não invasivos.
Um outro pensamento também pode ser feito para o grupo conservador, mesmo com um tratamento parcimonioso, metade dos pacientes precisariam de um estudo invasivo das coronárias em algum momento, o que acabaria retardando a redução da morbidade (angina) e, ainda por cima, com uma eficácia menor.

Diante de tudo, vemos que para o RITA 3 a escolha da estratégia de tratamento para SCA sem supra é um verdadeiro dilema do copo meio cheio ou copo meio vazio, a depender do olhar do avaliador, teremos benefícios distintos com base na conduta que escolhermos, benefícios estes que podem ser avaliados individualmente a depender do perfil, evolução e local do atendimento do paciente.


 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(02)09894-X/abstract

sexta-feira, 5 de agosto de 2016

Série DAC: O Estudo TRITON – O dilema do Prasugrel


Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes 


N Engl J Med 2007; 357:2001-2015November 15, 2007DOI: 10.1056/NEJMoa0706482

O TRITON trial foi um dos 3 grandes estudos no cenário da dupla anti-agregação plaquetária, foi publicado em novembro de 2007 após a publicação do CURE (clopidogrel) a antes do PLATO (ticagrelol) ambos já mencionados em postagens anteriores.

A sua metodologia apresentou um desgin curioso. A primeira dose da dose dupla anti-agregação plaquetária foi  realizada somente após o conhecimento da anatomia coronariana pelo cateterismo cardíaco. Desta forma poderia evitar a utilização precoce da dupla anti-agregação em pacientes candidatos a revascularização cirúrgica e assim reduzir o tempo de espera para um possível procedimento cirúrgico.

Mas com este desgin também surgiu uma dúvida, quem seria o maior beneficiado a ter melhor resultado? O prasugrel (mais potente e início de ação mais rápido) ou o clopidogrel (menos potente com tempo de ação mais prolongado)?

O desfecho primário foi um combinado de morte por causas cardiovasculares, infarto não fatal e AVC não fatal. No grupo do prasugrel houve ume redução no risco relativo de 18% - OR 0,81 (0,73-0,90), P: <0,001 com NNT:49. Em uma análise isolada dos componentes do desfecho primário, o infarto não fatal foi o único que apresentou significância estatística com número de eventos no grupo prasugrel 475(7,3%) e grupo clopidogrel 620(9,5%), OR 0,76 (0,67- 0,85) P<0,001. O AVC não fatal e morte por causa cardiovascular não demostrou isoladamente significância estatística.

Em uma análise de subgrupo o prasugrel demostrou um possível benefício em pacientes diabéticos e não diabéticos, com uma tendência maior nos pacientes diabéticos. Porém não podemos inferir que os pacientes diabéticos tiveram um maior beneficio em relação ao não diabético só por essa análise de subgrupo.

Em relação ao desfecho de segurança, sangramento maior não relacionado revascularização cirúrgica, no grupo prasugrel 146(2,4%) e no grupo clopidogrel 111(1,8), OR 1,32 (1,03-1,68), P: 0,03 demostrando com significância estatística aumento no sangramento. Em uma análise post-hoc, sabendo das limitações desta análise, demostrou que os pacientes com idade >75 anos, baixo peso e passado de AVC poderiam ser grupos de maiores riscos para sangramento.

Então o TRITON, mesmo sendo desenhado para favorecer o grupo teste (prasugrel), não evidenciou um benefício importante e ainda demostrou um aumento nas taxas de sangramentos. Desta forma não conseguiu desbancar o uso do clopidogrel na corrida da dupla anti-agregação plaquetária na síndrome coronariana aguda.

terça-feira, 26 de julho de 2016

Série DAC:  TACTICS - TIMI: estratégia invasiva precoce vs tratamento conservador




                                         www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200106213442501

A síndrome coronariana aguda (SCA) anualmente afeta milhões de pessoas no mundo, gerando custos diretos e indiretos substanciais aos sistemas de saúde. Com a evolução dos tratamentos farmacológico, intervencionistas e dos métodos diagnósticos, houve uma redução expressiva na sua morbimortalidade. Entretanto, alguns anos atrás ainda não se tinha certeza da melhor estratégia - estratificação invasiva e posterior tratamento a depender da anatomia coronária ou apenas otimizar tratamento clínico e observar a evolução do paciente – pois os resultados dos estudos da época eram muito heterogêneos. Nesse cenário de incertezas que surge o estudo TATICS-TIMI, publicado no NEJM em 2001, com o objetivo de avaliar se uma estratégia invasiva precoce seria superior a uma estratégia conservadora.
Em dois anos de recrutamento, 2220 pacientes com angina instável ou IAM sem supra de ST foram randomizados para estratégia invasiva precoce – realização de CATE 4 a 48h após randomização e com anatomia coronariana estabelecida decidir por melhor método de revascularização - ou estratégia conservadora – tratamento medicamentoso e caso não tivesse contraindicação, teste não invasivo antes da alta. Os pacientes foram acompanhados por um período de 6 meses.
O desfecho primário foi um composto de morte, IAM não fatal, re-hospitalização em 6 meses por SCA. Já o desfecho de segurança foi sangramento maior, definido como: queda 5pts do Hb; transfusão de ≥2UI CH; necessidade de abordagem cirúrgica; sangramento intracraniano; retroperitoneal ou tamponamento cardíaco. Os pesquisadores que avaliaram os desfechos foram cegados para o grupo de tratamento.
Avaliando a estratégia invasiva precoce versus a estratégia conservadora houve um benefício estatisticamente significativo quanto ao desfecho primário tanto em 30 dias [RR 0,67 (0,50-0,91) com NNT 32 (19-106)] quanto em 6 meses [RR 0,78 (0,62-0,97) com NNT 28 (13-172)]. Quando avaliado os componentes do desfecho primário, observa-se que o resultado positivo encontrado deveu-se, em grande parte, ao componente de IAM não fatal [RR 0,51 (0,33-0,77) com NNT de 37 (26-75) em 30 dias e RR 0,67 (0,46-0,96) em seis meses com NNT 47 (27-362)] e re-hospitalização por SCA [RR 0,61 (0,40-0,92) em 30 dias com NNT 47 (30-227)], não tendo sido encontrada diferença estatisticamente significativa quando avaliado morte sozinha.
Em uma análise estratificada pelo valor de troponina (> 0,01 ou < 0,01), o desfecho primário, para os pacientes com troponina elevada, apresentou um RR de 0,48 em 30 dias com NNT 12 e RR 0,6 em 6 meses com NNT 10,6, levantando a hipótese de que em pacientes mais graves haveria um maior benefício da estratégia invasiva precoce. 
Algum leitor poderia indagar: mas 51% dos pacientes do tratamento conservador foram para CATE e 45% deles realizaram alguma estratégia de revascularização. Não seria um crossover? Isso não reduziria o poder do estudo? É sabido que pacientes em tratamento clínico para SCA têm um percentual de falha em torno de 30 a 40%, necessitando ser submetidos a uma estratégia invasiva. Tendo em vista a possível falha do tratamento conservador (já que o objetivo do estudo  foi avaliar a superioridade do tratamento invasivo precoce), os autores permitiram; sob algumas condições pré-determinadas que os pacientes fossem submetidos a CATE e posteriormente a estratégia invasiva mais adequada. Caso isso não fosse pré-determinado aí sim poderia ser denominado de crossover.
O autor em sua conclusão tenta nos vender uma ideia de que o uso do Tirofiban foi associado a um melhor desfecho nos pacientes do grupo de intervenção precoce. Entretanto, o tirofiban foi usado igualmente e esteve disponível para os dois grupos durante todo o estudo (como os autores ressaltam no corpo do estudo), ou seja, os dois grupos foram homogêneos em relação ao uso do tirofiban, o que podemos concluir que caso houvesse algum benefício do uso do medicamento ele estaria ocorrendo em ambos os grupos. Caso os autores quisessem avaliar o efeito do tirofiban eles poderiam ter subdividido a amostra em quatro grupos: intervenção precoce + Tirofiban; Intervenção precoce; Tratamento conservador + Tirofiban; Tratamento conservador.
Concluindo, a estratégia invasiva precoce mostrou-se superior a estratégia conservadora, podendo haver um maior benefício nos pacientes mais graves.

domingo, 17 de julho de 2016

Serie DAC: o estudo Plato e a controvérsia do sangramento




             Depois dos estudos Cure e do Triton, foi a vez do Plato em 2009 inovar a dupla antiagregação plaquetária com o ticagrelor, também um antagonista da P2Y12 mas com uma proposta de ação mais rápida e potente, sem incrementar taxa de sangramento em relação aos seus competidores. Surge ai um paradoxo: como uma terapia que antiagrega mais não sangra mais? E embora a princípio essa negativa não fizesse sentido, o estudo mostrou de forma estatisticamente significante um desempenho satisfatório em redução de desfechos de eficácia em relação ao clopidogrel e, de forma inédita, um "não aumento em sangramentos maiores apesar de aumento de sangramentos não relacionados a procedimento". Mas por que essa análise inovadora e suspeita?
                Metodologicamente bem desenhado: randomizado, multicêntrico, duplo-cego, duplo-simulado, de grupos paralelos. Cálculo de tamanho amostral de 1780 desfechos para obter poder de 90% para detectar RRR de 13,5% no grupo Ticagrelor comparado com clopidogrel, analisado por intenção de tratar. Desfecho primário de eficácia contemplou complicações atribuídas aos eventos isquêmicos agudos cardíacos: morte por causas vasculares (algo mais subjetivo do que morte por qualquer causa), infarto e AVC. Já o primário de segurança considerou os sangramentos maiores apenas.
                Algo que vale a pena ser pontuado é o perfil de gravidade dos paciente incluídos na amostra: dos 18624 paciente incluídos no estudo, pelo menos 1/3 tiveram IAM com SST, 80% tiveram elevação de troponina e 60% infra ST. Mesmo os paciente de SCA sem SST, pela composição dos critérios de inclusão, acabaram por ter um perfil de risco considerável, ao ser notado TIMI risk > 4 em 20% dessa população.
                O protocolo do tratamento também foi bastante acertado, devendo-se ressaltar que no grupo do Ticagrelor 33% dos pacientes ainda receberam pelo menos 300 mg de dose de ataque de clopidogrel, independente do ataque da terapia do grupo. Isso não reforçaria a propensão a sangramento, uma vez que uma parcela considerável de pacientes receberia dose de ataque de 2 (ou até 3, se não usasse AAS previamente) antiagregantes diferentes? Como pode ter não ter havido mais sangramento numa condição dessas?
                Ao longo do estudo, 81% da amostra foi submetida a um cateterismo, 64% de ambos os grupos foi submetida a angioplastia e 10% a revascularização cirúrgica. Ou seja, 19% não foi submetida a procedimento invasivo algum.
                Em relação ao desfecho primário (combinado de morte vascular, infarto ou AVC), o grupo do ticagrelor teve um HR de 9,8% contra 11,7% do grupo do clopidogrel em 12 meses (RRR 16%, IC 95%, 0,77-0,92) com p estatisticamente significante, o que dá um NNT de 52 (IC 95%, 37-100), classificado como moderado. Significância esta alcançada à custa de redução de infartos e óbitos vasculares. Sobre morte por qualquer causa, também houve diferença estatisticamente significante (RRR 22%, IC 95% 0,69-0,89, NNT de 71). No entanto, essa foi uma análise de desfecho secundário, o que não nos autoriza concluir que ticagrelor reduz morte por qualquer causa em relação ao clopidogrel. Houve ainda redução do desfecho primário naquele subgrupo de pacientes com tratamento invasivo planejado previamente (8,9% contra 10,6%, RRR 16% com IC 95% 0,75-0,94, p 0,003). Mas porque essa análise? Ela advêm do achado do Triton, em que prasugrel aumentou sangramento nos pacientes submetidos a angioplastia. A análise deste desfecho teve como propósito demonstrar eficácia da droga testada neste perfil.
                Quanto aos desfechos de segurança, não houve diferença entre sangramento maior entre os grupos (11,6 no grupo ticagrelor conta 11,2 no grupo clopidogrel, p 0,43). Este desfecho contempla todos os paciente que tiveram o evento, relacionados ou não a procedimento invasivo. Isto nos dá embasamento para afirmar que o ticagrelor não aumenta sangramentos maiores. Porque então o estudo se deu o trabalho de pontuar que há um aumento de sangramentos não relacionados ao procedimento?
                Ao se fazer uma análise deste desfecho, percebe-se que esta conclusão se baseou em análise de desfecho secundário, o que rebaixa esta evidência a uma geradora de hipótese. Nesta situação, prevalece a hipótese nula: ticagrelor não sangra igual ao clopidogrel. Sangra mais? Sangra menos?
                Concluindo, o ticagrelor foi capaz de mostrar redução de desfechos importantes numa população de alto risco, sem aumentar sangramento, comparado ao mais consolidado antagonista da P2Y12. O grande entrave a um maior emprego deste tratamento ainda é custo. Se num futuro próximo o gasto com a nova terapia cair ao nível do clopidogrel, este provavelmente passará a ser o tratamento de exceção e não a regra.