domingo, 4 de dezembro de 2016

Estudo ART Trial - Seis por Meia Duzia



                                                www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1610021


A cirurgia de revascularização miocárdica com enxerto de mamária única é um método consolidado com eficácia provada em diferentes estudos para o tratamento do paciente multiarterial sintomático com redução inclusive de mortalidade nesse cenário. A patência de uma mamária ao longo de 10 anos gira em torno de 90-95% enquanto os enxertos venosos possuem uma patência de 25-50% a depender do estudo.
Alguns centros cirúrgicos, baseados em estudo observacionais prévios que mostravam até uma redução de 20% em mortalidade quando comparada revascularização cirúrgica com mamária dupla em relação à mamária única, realizam tal procedimento. Entretanto, devido a maior complexidade do mesmo, maior potencial de complicações da esternotomia operatória e pela falta de estudos randomizados, a revascularização com mamária dupla não é realizada de rotina, apenas em alguns casos.
Diante desse cenário, um grupo de pesquisadores decidiu comparar as taxas de sobrevivência em 10 anos de pacientes submetidos à cirurgia de mamária dupla em relação aos indivíduos submetidos ao procedimento convencional. O presente estudo é uma análise interina do seguimento de 5 anos com a análise dos desfechos clínicos e de segurança.
Estudo multicêntrico, randomizado bloco e estratificados de acordo com o centro. Foram incluídos pacientes com indicação de revascularização miocárdica, mesmos os com indicação de urgência.  Pacientes com IAM em evolução, passado de revascularização, com indicação de revascularização por enxerto único ou com indicação de cirurgia valvar concomitante foram excluídos do estudo. 
O desfecho primário escolhido foi morte por qualquer causa em 10 anos.  O desfecho secundário de eficácia foi um composto de morte por qualquer causa; IAM; AVC; taxa de reintervenção.  Já o desfecho de segurança  foram sangramento; complicações na esternotomia; qualidade de vida, custos e custo efetividade.
Foi calculados que seriam necessários 2928 pacientes, assumindo uma taxa de eventos no grupo controle de 25%, para ter 90% de poder em detectar uma redução no risco absoluto de 5% no grupo de enxerto duplo-mamário, porém os autores não mostram no artigo, nem no suplemento como encontraram essa taxa de 25% de mortalidade no grupo de mamária única. A análise principal foi pelo princípio de intenção de tratar, porém foram feitas análise exploratórias para o desfecho primário “per-protocol “e “as treated”. Análise de sobrevida tempo para evento por Log Rank e riscos proporcionais de COX. Foi feita também uma análise subgrupo: diabetes (sim vs não), idade (<70 vs 70 anos), tipo de cirurgia (pump vs off pump), enxerto radial (sim vs não), número de enxertos (<3 vs ≥ 3) e FE (<50% vs ≥50%).
Quanto aos resultados cabe frisar que as taxas de perda e crossover foram muito pequenas, não contribuindo para redução do poder do estudo e da veracidade dos resultados encontrados. Também não houve quaisquer diferenças demográficas e nem quanto ao tratamento clínico e nem quanto ao procedimento cirúrgico entre os grupos (número de hemocomponenmtes, cirurgia com ou sem CEC, tempo de anóxia, tempo de ventilação mecânica/UTI entre outros).
Quando analisado o desfecho primário [8,4% vs 8,7% com RR 1,04 (0,81-1,32) com p NS) e secundário [12,7% vs 12,2% com RR 0,96 (0,79-1,17) com p NS) em 5 anos não houve diferenças entre os grupos. Em relação ao desfecho de segurança houve um aumento de complicações em relação à esternotomia [1,9% vs 3,5% com RR 1,87 (1,2-2,92), p 0,005 e NNH 62,5] com diferença estatisticamente significativa. Em relação a análise de subgrupo não houve nenhuma diferença entre os subgrupos bem como na análise de qualidade de vida e as análises exploratórias. Apesar de ser lógico que garantindo maior patência por um período de tempo prolongado reduziríamos desfechos, o presente estudo não mostrou diferenças entre os grupos. Entretato cabe algumas reflexões. 
Geralmente comparamos tratamentos diferentes (COURAGE tratamento clínico vs cirúrgico; SINTAX revascularização percutânea vs revascularização cirúrgica) para provar superioridade ou não inferioridade entre eles, considerando desfechos pré-determinados. No presente estudo foram comparados dois tratamentos cirúrgicos, apenas com uma diferença de técnica. Levando isso em consideração, o desfecho primário de morte por qualquer causa não foi o mais adequado, visto que já sabemos da grande eficácia da cirurgia tradiocional e acrescentar mais uma mamária dificilmente iria conferir redução adcional de mortalidade. Talvez o desfecho primário mais adequado pudesse ser um composto de angina recorrente, novo IAM, necessidade de nova revascularização no mesmo território e mortalidade cardiovascular.
Outra questão foi o uso do AVCi como desfecho de eficácia secundário. A cirurgia de revacularização não tem o potencial de reduzir a incidência de tal efemeridade, entretanto é sabido qiue o AVCi é uma potencial complicação da mesma. Seria mais adequado o AVCi ter sido utilizado como desfecho de segurança.
Apesar dessas ressalvas o estudo foi bem conduzido metodologicamente, tendo os autores, como prova de boa fé, publicado esse artigo com os achados de 5 anos de seguimento além de estarem continuando o estudo para a posteriori publicar seu resultado final. Provavelmente não haverá mudanças nos resultados e dificilmente alguem irá realizar um novo estudo desse tipo caso se concretize negativo. Entretanto, os resultados negativos são tão importantes quanto os positivos, pois nos mostram que determinada intervenção que a princípio poderia ser benéfica, não é de fato, evitando que nossos pacientes sejam submetidos à procedientos com pouca ou nenhuma eficácia, onde estariam sob risco de seus efeitos adversos.

quarta-feira, 30 de novembro de 2016

PIONEER: Continuamos sem resposta...





A presença de pacientes com fibrilação atrial submetidos a implante de stents coronários está se tornando rotina nos hospitais e consultórios médicos, e sempre vem a dúvida de como será a terapia com anticoagulante e antiplaquetários associados, já que a prevenção de AVC isquêmico e trombose coronariana não possuem uma terapia única e eficaz neste contexto. Sendo assim, o que escolher: tripla? Anticoagulante e AAS? Anticoagulante e tienopiridínico? E por quanto tempo deve ser mantido? Qual anticoagulante escolher? Afinal, qual dessas escolhas é a mais segura de forma que mantenha a eficácia?

Para responder a esta dúvida corriqueira surgiu o primeiro grande trial sobre o assunto, o PIONEER. Publicado no NEJM em novembro deste ano, recrutou mais de 2100 pacientes com FA (90% com CHADS-Vasc ≥2) submetidos à ICP com implante de stents farmacológicos por DAC estável ou síndrome coronariana aguda, sendo alocados entre 3 grupos de associação de anticoagulante e antiagregantes plaquetários (Rivaroxabana 15mg/dia + AAS; Rivaroxabana 2,5mg 2x/dia + DAPT; Warfarina com RNI 2-3 + DAPT). O clopidogrel foi basicamente o tienopiridíco usado. A divisão entre esses grupos parece simples, porém ficou confuso ao ter a formação de vários subgrupos, onde no grupo da rivaroxabana de 2,5mg 2x/dia (baby dose) + DAPT, as pessoas que estariam pré-definidas a usarem este esquema por 1 ou 6 meses, passariam a tomar Rivaroxabana 15mg/dia + AAS até completar 12 meses. Da mesma forma com o grupo com warfarina (suspenso tienopiridínico naqueles com programação de uso de DAPT até 1 ou 6 meses, mantido AAS + cumarínico).

E de onde basearam estas subdoses de rivaroxabana? Ora, são doses fantasiosas onde não foram testadas sua eficácia na prevenção de AVCi na FA em grandes estudos previamente. A dose de 15mg/dia (naqueles com função renal normal), foi justificada pelo Woest Trial, estudo que avaliou também risco de sangramento entre dupla e tripla terapia, porém sem poder para avaliar eficácia de prevenção de AVCi. Já a baby dose foi mais fantasiosa ainda, ao ser baseada de um trial que avaliou uso de DAPT + rivaroxabana  (dose 2,5 ou 5mg 2x/dia) na SCA. Ou seja, utilizaram duas subdoses da rivaroxabana com o pretexto que sangra menos, a fim de utilizar em pacientes com fibrilação atrial. Dessa forma, usaram posologias da rivaroxabana que sabidamente causam menos hemorragias, porém de eficácia altamente questionáveis, e compararam ao warfarin. Nem precisaríamos desse estudo para saber qual iria sangrar mais.

Pois bem, o desfecho primário foi sangramento clinicamente significante durante os 12 meses de tratamento. Os critérios de sangramento foram baseados no TIMI (TIMI maior, menor e sangramentos que requereriam atenção médica, seja sob a forma de internamento, acompanhamento laboratorial, necessidade de procedimento para pesquisa do sítio, entre outros). E como era de se esperar, os dois grupos da rivaroxabana se mostraram com menor risco de sangramento durante 1 ano quando comparada ao grupo da warfarina. Porém, mesmo assim, foram taxas de eventos cujas importância são questionáveis, haja vista que a diferença de hemorragia se deveu a eventos que requereriam atenção médica (eventos de menor impacto clínico), enquanto o TIMI maior e menor não houve diferença estatística. Para reduzir ainda mais o seu valor, o estudo foi aberto, podendo naqueles pacientes no grupo da warfarina terem maior atenção/preocupação da equipe, já que se trata de uma droga com maior potencial de sangramento.

Mas considerando que a rivaroxabana nestas doses baixas reduzem risco de sangramento, haveria também redução nos desfechos de isquemias cerebrovasculares e coronarianos? Bem, esta pergunta ficou sem resposta, já que o poder do estudo para tal foi insignificativo (11%). Ou seja, este trial primeiro se propôs a trazer a segurança e não a eficácia (lógica invertida para a medicina baseada em evidências – “primeiro, verei se há benefício. Tendo benefício, verei se é seguro”). Os autores justificam tal desenho pelo fato que seriam necessários 40mil participantes a fim de ter poder de 90%, com uma detecção de diferença de 15%, deixando inviável a sua realização. Uma alternativa seria ser menos rigoroso na análise estatística, ou usar dose sabidamente protetora de rivaroxabana (20mg/dia), como fizeram para o warfarina.  


Dessa forma, através de doses fantasiosas de rivaroxabana associadas à DAPT,  o trial mostrou o esperado, que sangra menos que warfarina com DAPT. Agora se poderemos confiar nestes esquemas para a prevenção de eventos isquêmicos, continuamos sem essa resposta. O PIONEER foi o pioneiro sobre o assunto, mas seus resultados não trazem nenhuma ajuda nas nossas decisões clínicas. Esperaremos os próximos trials com terapia tripla com uso dos novos anticoagulantes na esperança que nos traga melhor resposta para a pergunta iniciada no início do texto: qual dessas formas de terapia é a mais segura mantendo uma boa eficácia? Enquanto isso, continuamos no empirismo... 

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1611594#t=article

domingo, 27 de novembro de 2016

O badalado EXCEL trial, Nova tendência?

   Everolimus-Eluting Stents or Bypass Surgery for Left Main Coronary Artery Disease


 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1610227#t=article


Com surgimento da intervenção coronariana percutânea (ICP), surgiu o dilema entre a revascularização cirúrgica e percutânea. Cada vem mais o tratamento percutâneo vem ganhando mais espaço na abordagem de DAC e nas doenças valvulares.

No contexto da DAC uns dos grandes dilemas atualmente é o tratamento da coronária esquerda, principalmente o tronco, por via percutânea que sempre foi considerada uma patologia de abordagem eminentemente cirúrgica.

Após o estudo SYNTAX, já abordado em neste blog, foi publicado o estudo EXCEL na New England Jornal of Medicine no dia 31 de outubro de 2016.

O EXCEL, foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico, envolvendo 17 países e 126 centros, durante o período de 29 de setembro de 2010 até 6 de março de 2014. Esse estudo, teve como objetivo demostrar não inferioridade da ICP com stent farmacológico de Everolimus em relação a cirurgia de revascularização miocárdica no tratamento lesão arteriosclerótica na coronária esquerda. O desfecho primário foi um combinado de morte por qualquer causa, AVC e IAM em 3 anos. O que chama atenção para este desfecho combinado é a inclusão do AVC pelo autor, uma  vez que naturalmente uma ICP apresenta-se uma menor probabilidade de ocorrência de AVC em relação a cirurgia de revascularização, o que pode ter influenciado a resultado favorável ao tratamento percutâneo.

O estudo inicialmente foi desenhado para obter um poder de 90% sendo estimado um n de 2600, porém devido a lentidão nas inscrições do paciente o valor de n  estimado foi reduzido para 1900 para um poder de 80%, sendo utilizado a intenção de tratar na análise. A margem de não inferioridade aceitável para o desfecho primário foi de 4,2% em valores absolutos.
Na avaliação da análise estatística utilizada observamos que no estudo a utilização de intenção de tratar em vez de um estudo de protocolo pode favorecer o resultado de não inferioridade.

Os resultados demonstram que em relação ao desfecho primário, existe uma diferença a favor da cirurgia de 4,0% dando um NNT de 25 com P: 0,02 para não inferioridade. Desta forma observamos que 25 pacientes teriam que realizar um tratamento cirúrgico que por se só apresenta mais morbidade para que 1 paciente tenha beneficio em relação a ICP.

No estudo EXCEL, a ICP demostra-se como uma alternativa viável ao tratamento cirurgia, principalmente em pacientes com lesão restrita a coronária esquerda e com SYNTAX escore favorável. Vale ressaltar que esse estudo pode apresentar conflito de interesse uma vez que patrocinado pela indústria do stent. Neste estudo é necessário lembrar sempre da importância de atentarmos no seu desenho e na análise que aparentemente favoreceu ao tratamento percutâneo.

domingo, 13 de novembro de 2016

Estudo PESIT - síncope e embolia pulmonar: Vale a pena investigar todo mundo?

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1602172#t=article

O estudo PESIT – um ensaio clínico Italiano recentemente publicado no NEJM  -  propôs-se a avaliar a prevalência de Embolia pulmonar em pacientes hospitalizados por um primeiro episódio de síncope.
O seu racional teórico se justifica na observação de que, muito embora esta entidade seja um dos diagnósticos diferenciais de causa de síncope e com um potencial de morbimortalidade elevado, até mesmo as principais diretrizes internacionais abordam pobremente a associação entre TEP e Síncope.

A conclusão do estudo foi de que em cada 6 pacientes internados com um primeiro episódio de síncope, 1 apresentava embolia pulmonar. Esta conclusão gerou grande repercussão, inclusive nas redes sociais; mas, como em tudo na vida (e na ciência), calma e atenção são fundamentais ao analisarmos os resultados deste estudo; do contrário, sairemos indicando angiotomografia pulmonar em cada paciente que chegar com síncope na emergência!... E não é bem por aí.

Síncope é definida como perda súbita e transitória da consciência, com duração de até 1 minuto, com reversão espontânea e sem associação com convulsão e outros comemorativos. Foram incluídos no estudo todos os pacientes maiores de 18 anos, internados para investigação de um primeiro episódio de síncope nos  11 centros participantes, independente de haver outra causa mais provável para o evento,  e excluídos aqueles com episódios sincopais anteriores, usuários de anticoagulantes e gestantes.

Os pacientes pré-selecionados foram submetidos  à avaliação da probabilidade pré-teste através da pontuação no escore de Wells simplificado e mais à dosagem do D-dímero.  A positividade de um desses dois itens,  ou de ambos,  levaria o paciente à realização de exame de imagem: Angio-Tc de tórax ou Cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão (como alternativa aos portadores de contraindicações à angio-TC). A negatividade do D-dímero somada à baixa probabilidade pré-teste pelo escore de Wells simplificada, afastariam a possibilidade de TEP e nenhum teste adicional seria necessário.

Entre 2012 e 2014, mais de 2500 pacientes foram admitidos com síncope nas emergências dos 11 hospitais participantes, mas somente 717 foram internados e consequentemente pré-selecionados. Após a aplicação dos critérios de exclusão e termo de consentimento, 560 foram finalmente incluídos no estudo . Este número foi compatível com o tamanho amostral pré calculado de 550 pacientes, baseado numa prevalência estimada de 10-15% de TEP.

Entre os 560 pacientes incluídos no estudo, 330 (ou 59%) tiveram o diagnóstico de embolia pulmonar afastado por possuírem a combinação de baixa probabilidade pré-teste e D-dímero negativo.  230 pacientes, portanto, apresentaram as condições necessárias para a realização de exames de imagem.

A embolia pulmonar foi confirmada em 97 pacientes, o que equivale a 42,2% dos pacientes com triagem positiva e submetidos a exames de imagem (IC 95%: 35,8 - 48,6); e em toda a amostra, a prevalência foi de 17,3% (IC 95%, 14,2 - 20,5).

Um em cada seis pacientes é uma prevalência considerável. Mas aqui cabem inúmeras considerações e reflexões. Vamos a elas: A grande maioria dos pacientes admitidos no estudo eram muito idosos (cerca de 75% eram > 70 anos), o que denota mais elevado grau de fragilidade e predisposição à maior gravidade clínica.  Além disso, maior prevalência de TEP foi notificada naqueles pacientes sem uma outra causa provável para o evento sincopal.

Quanto à carga trombótica, a grande maioria dos portadores de TEP com síncope possuíam envolvimento de vasos mais centrais, com elevado grau de comprometimento da circulação pulmonar. Mais uma ressalva: um número razoável de pessoas com quadro sincopal e TEP ( cerca de 40% dos pacientes ) apresentavam envolvimento mais distal (segmentar e subsegmentar): há realmente nestes casos relação de causa e consequência? Ou estamos atribuindo ao TEP uma síncope por outra causa? É possível que ambas as possibilidades estejam certas.

Qual o impacto dessas informações para a nossa realidade? De que modo isto irá modificar e/ ou influenciar nossas condutas clínicas? Iremos solicitar mais angiotomografias nos pacientes com síncope? Iremos anticoagular mais estes pacientes? Devemos sim incluir o TEP entre os diagnósticos diferenciais para síncope em que causas neuromediadas ou situacionais foram afastadas. Mas em medicina não há “receita de bolo” a ser seguida. As decisões dignósticas e terapêuticas devem ser sempre analisadas de forma personalizada. A avaliação da probabilidade pré-teste, a triagem através do D-dímero,  a história  e o cenário clínico devem ser considerados caso a caso, antes de medidas mais específicas .

Anticoagular um paciente custa um preço, muitas vezes bastante elevado.  Anticoagular um paciente com 75 anos, com múltiplas comorbidades, após receber elevada carga de contraste iodado e descobrir um TEP subsegmentar que pode não ser a causa da síncope pode custar ainda mais.  

É preciso calma para não atropelar o passo a passo da boa prática clínica. No afã de diagnósticos elaborados e rápidos, podemos perder a oportunidade de individualizar o cuidado ao nosso paciente, evitando assim o “overdiagnosis” e tratamentos desnecessários.

quarta-feira, 2 de novembro de 2016

Arctic, Antarctic e a insistência dos testes de função plaquetária






O uso de dupla antiagregação plaquetária (DAPT) quando indicada na DAC, se faz necessário devido ao alto risco de trombose, porém, junto a essa conduta aumenta também o risco de sangramentos. E se houvesse uma forma de medir a atividade plaquetária e tentar estratificar qual paciente possuiria maior risco de trombose ou maior risco de hemorragia fazendo uso da dupla antiagregação, para dessa forma ajustar a dose ou modificar o antiplaquetário em uso? Fazer uma conduta individualizada maximizando o benefício e minimizando o risco.

A ideia soa bem aos ouvidos, e foi neste pensamento que surgiram em meados de 2010 os primeiros testes de função plaquetária. E em 2012, foi publicado o estudo Arctic que avaliou mais de 2mil pacientes usando DAPT (a maioria AAS + clopidogrel) após ICP eletivas em pacientes com média de idade de 60 anos, o qual mostrou a INEFICÁCIA dessa conduta quando comparada à terapia convencional. Mais um exemplo de teoria que não é comprovada em grandes trial. Mesma assim, guidelines americano e europeu mantém ainda a recomendação de realizar testes de função plaquetária para alguns pacientes, como no alto risco de sangramentos.

Passados 4 anos, veio novamente outro grande trial insistindo em buscar algum benefício com os testes de função plaquetária, agora buscando um perfil de pacientes que talvez mais se beneficiariam. Uma população mais idosa (acima de 75 anos) – a qual teria maior risco trombótico e hemorrágico agregado – após realizarem ICP por SCA (com ou sem supra ST, stent farmacológico ou convencional) seriam candidatos a usar AAS + prasugrel com doses podendo variar de acordo com os testes de função das plaquetas, na tentativa de reduzir os riscos hemorrágicos e aumentar a proteção antitrombótica. Este foi o trial Antarctic publicado recentemente no final de agosto de 2016, no The Lancet, com um N de 877 pacientes.

Com um desfecho primário mesclando fatores de eficácia e segurança (Morte cardiovascular, IAM, AVC, trombose de stent, revascularização urgente ou sangramento – BARC 2, 3 ou 5 –  em 12 meses) os resultados foram exatamente idênticos entre os grupos de dose ajustada pela função plaquetária e dose usual (28% x 28%, HR 1.00 (0.78–1.29) p 0.98, e esta grande semelhança também mantiveram nos desfechos analisados separadamente, principalmente em todos os quesitos de sangramento, tanto no BARC, quanto em outros escores.

Talvez a insistência dessa ideia de usar testes de função plaquetária no Antarctic tenha sido também para novamente tentar promover o prasugrel, haja vista que se o trial fosse positivo, muitos médicos fariam uma prescrição maciça de prasugrel para todos os idosos acima de 75 anos após implante de stent na SCA, fazendo a sua metodologia uma absoluta receita de bolo.

Tanto o Arctic, quanto o Antarctic mostraram a ineficácia dos testes de função plaquetária, mas é um resultado que poderia ser previsto ainda na criação da ideia. Pensando que a introdução da dupla antiagregação no CURE trouxe uma redução relativa do risco de 20% quando comparou à monoterapia com AAS – RR significa efeito direto da droga no paciente independente do grupo de risco – então por que imaginar que apenas o ajuste fino de dose viria a ter uma diferença tão importante em desfechos duros na população geral?


Ainda nessa tentativa de promover os testes de função plaquetária, está em curso o TROPICAL – ACS com a ideia de usar prasugrel (olha ele aí novamente) na primeira semana após SCA e depois mudar para clopidogrel na segunda semana e a depender da avaliação no teste plaquetário no 14º dia, definir o antiplaquetário e sua dose a ser usado ao longo do seguimento. Aguardaremos a sua publicação para confirmar que será mais um estudo negativo. 


http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)31323-X/fulltext?rss=yes
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1209979#t=article

quarta-feira, 19 de outubro de 2016

NORSTENT trial: Contra fatos não há argumentos






"Stents metálicos (BMS) estenosam mais. Stents farmcológicos (DES) trombosam mais". A já conhecida disputa por espaço no campo da cardiologia intervencionista, pendente para o lado dos stents eluidos, ganhou em ago/2016 mais um embate equilibrado, dessa vez travada nos centros de hemodinâmica da Noruega. O objetivo era rediscutir um dado já bem conhecido na literatura médica: há diferença de morte/IAM entre pacientes tratados com stents farmacológicos e metálicos?
         O cenário para responder esse eco científico foi o território norueguês e todos os seus incríveis 8 centros de hemodinâmica, que cobrem uma população pouco superior a 5 milhões de habitantes. Foram incluídos pacientes que fizeram CATE por DAC estável ou SCA com lesões obstrutivas e que não tivessem stents prévios - pouco mais de 9000.
             O desenho do trial teve a falha de ser aberto - clínicos, hemodinamicistas e pacientes estavam cientes da terapia que seria empregada a partir da randomização (essa sim cegada). Todos os paciente deveriam receber DAPT por 9 meses (DAC estável ou instável), seguido de AAS indefinidamente. Tal característica do protocolo confere igualdade aos tratamentos, ficando a diferença encontrada atribuível exclusivamente à natureza do stent. A quantidade de stents seria irrestrita e a cargo do hemodinamicista, encorajando-se sempre o uso dos de tipo para o qual o paciente fora alocado.
         O objetivo primário mostra que a proposta do trial é ser contundente no incremento de benefício quanto a desfechos clínicos importantes - IAM e morte por qualquer causa. Necessidade de revascularização (único benefício até hoje atribuído ao DES sobre o BMS), foi avaliado em desfecho secundário, juntamente com qualidade de vida após o procedimento e mais outros 5 desfechos.
       Dos 9013 noruegueses incluídos de set/2008 a fev/2011, 75% eram homens, 35% eram fumantes, 12% eram diabéticos, 40% eram hipertensos e 54% eram dislipidêmicos. Sobre o procedimento índice, 83% foram realizados por via radial, 50% tinham lesões radiologicamente complexas (tipos B2 ou C), a média de stents por paciente foi 1,7 e a extensão da malha intracoronária foi de 28 mm no grupo de farmacológicos e 27 mm no de metálicos.
             Como esperado, não foi demonstrada significância estatística nas taxas de mortalidade e IAM entre os grupos (16,6% no grupo DES contra 17,1% no grupo BMS). Foi observada uma redução de 50% na necessidade de revascularização da lesão alvo no grupo do DES (5,3% de eventos comparado com 10,3% no grupo BMS) com um NNT de 20 (16 - 22), mas se observa uma redução de apenas 24% na necessidade de qualquer reintervenção (16,5% no grupo DES contra 19,8% no grupo BMS), o que denota que metade dessas reabordagens não se deve a uma falha da ICP inicial mas sim de lesões novas.
           Ao se olhar apenas para os dados do grupo do DES, apenas 1/3 das novas ICP foram de lesões-alvo tratadas anteriormente, reforçando que houve necessidade de reintervenção não por conta de falha do tratamento inicial e sim por novas lesões. O mesmo fenômeno acontece de forma mais equilibrada no grupo de BMS, com a taxa de angioplastias por lesões não abordadas anteriormente sendo de cerca de 50%, algo não tão distante do observado no DES.
              A análise de qualidade de vida por meio de Seattle Angina Questionnaire mostrou algo ainda mais apaziguador: não houve diferenças nas limitações físicas, estabilidade da angina, frequência de angina ou satisfação com o tratamento.
         Concluindo, colocar um stent metálico não só não prejudica a vida dos pacientes, como também é mais barato e permite maior flexibilidade na DAPT, a qual pode precisar ser abreviada por intercorrências médicas ao longo da vida. Uma mensagem há muito transmitida, e agora reforçada por mais um bom ensaio clínico.

domingo, 16 de outubro de 2016

Estudo SYNTAX: Tratamento de lesões coronarianas trivasculares ou em tronco de coronária esquerda - Cirurgia ou angioplastia com Stent Farmacológico?

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0804626#t=article



Os resultados do estudo SYNTAX foram apresentados ao mundo pela primeira vez no Congresso da Sociedade Européia de Cardiologia de 2008 em Munique e posteriormente, em março de 2009, publicado no NEJM. 

Multicêntrico e randomizado, patrocinado pela Boston Scientific – fabricante do stent eluído Taxus – o SYNTAX avaliou ao longo de 12 meses se a angioplastia de lesões de tronco ou lesões trivasculares seria, ao menos, não inferior à revascularização cirúrgica. O desfecho primário foi o composto de eventos cardíacos maiores ou eventos cerebrovasculares (ou seja: morte por qualquer causa, IAM, AVC) e a necessidade de repetir a revascularização foi um desfecho secundário. 

A revascularização coronariana cirúrgica (CABG) tornou-se o tratamento padrão para a DAC grave sintomática desde 1968, quando surgiu como alternativa ao tratamento clínico. Quase uma década após seu início e paralelo ao aperfeiçoamento das técnicas cirúrgicas e cuidados pós operatórios, surgiu a intervenção coronariana percutânea (PCI), em 1977. 

Desde então, o avanço tecnológico permitiu o aprimoramento de ambas as técnicas quase simultaneamente, gerando uma interessante disputa de custo-benefício : de um lado, cirurgias cada vez mais seguras , possibilidade de revascularização sem CEC, uso de enxertos arteriais que garantem maior tempo de patência das pontes, incisões menores e aprimoramento dos cuidados pós operatórios reduziram taxas de morbimortalidade e oclusão do enxerto. De outro lado, o advento dos stents metálicos e, posteriormente dos stents eluídos (farmacológicos), aprimoramento das técnicas e dos catéteres garantiram melhores resultados, menores índices de complicações e a possibilidade de tratamento de lesões cada vez mais complexas. Particularmente em pacientes com risco cirúrgico elevado ou até mesmo proibitivo, a ICP tornou-se uma alternativa aceitável à revascularização cirúrgica.

Entretanto, as lesões de tronco e lesões mais complexas, envolvendo múltiplos vasos (> 2), permaneciam sem dados claros baseados em evidências quanto ao benefício do tratamento com stents farmacológicos em detrimento da cirurgia. O SYNTAX se propôs a elucidar esta questão.

De caráter prospectivo, o estudo foi aplicado em 17 países, com 85 centros envolvidos e a randomização ocorreu entre 2005 e 2007, com 4337 pacientes pré-selecionados.

Foram incluídos os portadores de lesões acima de 50% no vaso alvo sem tratamento anterior, com angina estável ou dor torácica atípica, ou ainda os assintomáticos, mas com prova isquêmica positiva. Pacientes com qualquer modalidade de revascularização prévia, história de IAM ou com necessidade de cirurgia cardíaca de outra ordem foram excluídos da amostra. Os pacientes elegíveis foram avaliados por um cirurgião e um hemodinamicista concomitantemente para garantir que ambos os tratamentos poderiam ser aplicados de forma equivalente. 

Do ponto de vista estatístico, conforme citado anteriormente, o estudo estabeleceu uma comparação de não-inferioridade da PCI em relação à CABG, tomando como base um delta valor de não inferioridade < 6,6% ( intervalo de confiança unilateral de 95%). Utilizou ainda o SYNTAX score para graduar os pacientes em baixo risco (< 23), intermediário risco (23-32) e alto risco (>32) de acordo com as características anatômicas das lesões.

Dos mais de 4000 pacientes pré-selecionados, somente 1800 de fato entraram na randomização. 903 foram alocados no grupo da angioplastia e 897 no grupo da cirurgia. Um grupo de 1200 pacientes que eram elegíveis para apenas uma das opções de tratamento foram seguidos paralelamente ao estudo. O stent utilizado foi o Taxus, eluído com Paclitaxel, atualmente considerado obsoleto devido ao advento de substancias mais potentes.

E então, os resultados do SYNTAX: a ICP não passou no teste de não inferioridade em relação à CABG. A incidência do composto de eventos adversos cardíacos maiores ou evento cerebrovascular em 12 meses foi significativamente maior no grupo dos pacientes submetidos à ICP (17,8% X 12,4% ; p=0,002). A diferença absoluta foi de 5,5% com IC 95% = 8,3%. A necessidade de repetir a revascularização em 12 meses foi significativamente maior entre os pacientes tratados com ICP em relação aos cirúrgicos (13,5% X 5,9%; p < 0,001). Morte por causas cardíacas também foi maior no grupo da PCI (3,7% X 2,2%; p= 0,05), enquanto morte por qualquer causa não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos.

Apenas a incidência de AVEI de forma isolada foi maior no grupo cirúrgico, considerando que ambos os grupos apresentavam doença carotídea e outros fatores de risco em igual número (2,2% CABG X 0,6% PCI; p= 0,003).

Apesar do balde de agua fria que foi o SYNTAX – um estudo patrocinado por um fabricante de stents que acabou reafirmando a revascularização cirúrgica como o grande tratamento da DAC trivascular e de tronco – algumas considerações devem ser feitas.

A primeira delas é que, apesar das recomendações, a escolha terapêutica deve ser feita levando em consideração algumas outras variáveis: pacientes com risco cirúrgico proibitivo mas muito sintomáticos, com lesões passíveis de abordagem por via hemodinâmica ( SYNTAX score ≤ 22) e/ ou que se recusem à abordagem cirúrgica podem ser beneficiados com a PCI. A avaliação, antes de tudo deve ser individualizada.

A segunda consideração, muito defendida pelos hemodinamicistas atualmente, é que o stent Taxus - eluído com Paclitaxel - é considerado obsoleto, uma vez que tem um potencial terapêutico na DAC muito inferior aos utilizados atualmente, eluídos com substâncias mais potentes como o Biolimus e o Everolimus.

Em 2013 foi publicado o artigo de 5 anos de seguimento do SYNTAX, sem nenhuma mudança adicional nos resultados em relação os resultados anteriores, correspondentes aos 12 meses.