sexta-feira, 14 de julho de 2017

Betabloqueadores na IC, entendendo melhor...



Desde estudos clássicos como CAPRICORN, COPERNICUS, SENIORS e MERIT-HF já sabemos que um subgrupo de 4 betabloqueadores (BB - metoprolol, carvedilol, bisoprolol e nebivolol) reduzem mortalidade em Insuficiência Cardíaca de Fração de Ejeção Reduzida (ICFER).

Entretanto, na sua maioria, os estudos que validaram essas drogas foram ensaios clínicos randomizados que tinham como objetivo testar a hipótese de redução de mortalidade. Dessa forma, algumas perguntas sobre o mecanismo através do qual se atinge essa redução de mortalidade ainda estavam em aberto.
Seguindo uma linha mais fisiopatológica, foi publicada uma metanálse no JACC (Heart rate and Rhythm and the Benefit of Beta-Blockers in Patients With Heart Failure), que se difere das metanálises tradicionais por ter tido acesso aos dados clínicos de cada paciente presente nos principais estudos que comprovaram redução de mortalidade na ICFER. Com isso, se conseguiu uma precisão maior nos dados e evitou-se o viés, comum em metanálises, de se comparar perfiz de pacientes diferentes em estudos com desfechos diferentes.
Assim, os objetivos do trabalho foram esclarecer se 1) FC basal (prévia ao tratamento) prediz mortalidade?; 2) O efeito do BB na mortalidade difere de acordo com a FC basal?; 3) Existe associação entre FC atingida e mortalidade?
Para isso foram selecionados apenas estudos com N > 300, cujo desfecho primário incluía morte e que os indivíduos estivesse em ritmo sinusal (RS) ou fibrilação atrial (FA). Após a seleção, os pacientes foram divididos em 2 grandes grupos (RS x FA) e cada um desses foi subdividido em 3 de acordo com a FC basal (< 70, 70-90 e >90).
A primeira observação foi a de que a FC basal prediz mortalidade, porém apenas para pacientes em RS – figura central. Neste mesmo grupo (RS), independente da FC basal (< 70, 70-90 ou >90), o uso de BB no seguimento de 3 anos mostrou redução de mortalidade. Vale lembrar que a redução médica de FC no estudo foi de 11-12 bpm. Isso já nos traz a uma importante reflexão: deve haver um mecanismo outro (talvez o bloqueio adrenérgico) que justifique a redução de desfecho além do mecanismo de redução de FC.
Seguindo a análise, a figura 4 do trabalho, nos traz o gráfico entre mortalidade vs anos de seguimento de acordo com o estrato de FC atingida após randomização para placebo ou droga (< 70, 70-90 e >90). O que se depreende é que a FC está associada com mortalidade. Quanto mais elevada, maior a mortalidade. Inúmeras interpretações são possíveis: 1) FC elevada marca indivíduos que não estão compensados da IC, por isso morrem mais; 2) FC mais baixa marca indivíduos com maior aderência ao tratamento e por isso morrem menos; 3) Independente da FC atingida ao final do tratamento, o grupo que uso BB morreu menos. 4) na parte B da figura, em relação a indivíduos com FA, nenhuma das conclusões acima foi verdadeira; talvez traduzindo mecanismos outros de ativação adrenérgica a que esses pacientes estejam submetidos, não sendo o uso de BB capaz de mudar o prognóstico.
Por fim, o trabalho é uma tentativa de esclarecer melhor o mecanismo de redução de mortalidade do BB na ICFER e avaliza o que já fazemos na prática, ao tentarmos a maior dose tolerável de BB, para atingir uma FC baixa, que não gere sintomas de baixo débito.

quarta-feira, 12 de julho de 2017

PRECISE-DAPT score – Mas por que tanta pressa?


      Publicado em março de 2017 na revista The Lancet, o artigo de derivação e validação do PRECISE-DAPT score aborda mais uma vez o tema “tempo ideal de dupla antiagregação plaquetária” . Apresentando um escore simples e com apenas  5 variáveis, sugere a possibilidade de predizer o risco de complicações hemorrágicas e em qual perfil de pacientes seria possível e benéfico abreviar o tempo da dupla antiagregação plaquetária (DAPT) para 3 a 6 meses.

      Os autores argumentam que os escores de predição de sangramento em uso de DAPT existentes são aplicados somente após o início da terapia, sendo o PRECISE –DAPT aplicável já no início ou antes de iniciar a dupla antiagregação.

      O escore foi aplicado retrospectivamente em 14 963 pacientes derivados de 8 ensaios clínicos multicêntricos randomizados, portadores de doença arterial coronariana que foram submetidos ao implante de stents farmacológicos  e posterior introdução de DAPT de curta ou longa duração. Foi definido como desfecho primário a ocorrência de eventos hemorrágicos de acordo com a definição de TIMI pós alta hospitalar.

     Cinco preditores apresentaram p valor menor que 0,1 , sendo admitidos como tendo associação consistente com  sangramento durante o primeiro trimestre após o início do tratamento; foram eles: taxa de hemoglobina, número de leucócitos, idade, clearance de creatinina (ml/min) e sangramento prévio.  Foi criado um modelo alternativo excluindo a contagem de leucócitos para quando esta não está disponível com semelhante potencial  de predição.

      O escore PRECISE-DAPT mostrou uma estatística-c de 0,73 (IC 95%: 0,61-0,8) para sangramento maior ou menor extra-hospitalar e 0,71 (0, 57-0,85) para apenas sangramento maior dentro de 12 meses. A validação ocorreu entre 8595 pacientes do estudo PLATO  e 6172 participantes do registro BernPCI.  Na coorte de validação, a estatística-c para sangramento maior ou menor pós alta foi de 0,70 no teste PLATO e 0,66 no registro BernPCI. A calibração foi realizada com base no escore de PARIS. As taxas de sangramento foram divididas em quartis de escores com base nas curvas de Kaplan-Meier (vide gráfico a seguir), com destaque para os pacientes com escore ≥ 25, sendo estes caracterizados como de muito alto risco de sangramento.

        Os autores concluíram que os pacientes de muito alto risco ( PRECISE-DAPT escore ≥ 25) não apresentam nenhum incremento no benefício anti- isquêmico com a DAPT prolongada, mas em contrapartida apresentaram uma carga de sangramento considerável, sendo aceitável nestes casos a redução da dupla terapia para 3 a 6 meses apenas.

       Mas o que o PRECISE traz de novo? Existem diversos outros escores preditores de sangramento na DAPT, é verdade; entretanto o PRECISE traz a possibilidade de individualizar o tempo da DAPT desde antes do seu início, levando em consideração as características clínicas do paciente. Útil, facilmente aplicável, disponível em calculadora online (Veja aqui), prático e seguro, com uma estatística-c razoável e metodologicamente bem executado.


      Mas pra quê tanta pressa em definir quando a DAPT será suspensa?  É fato que os pacientes com maiores escores e consequentemente maiores riscos hemorrágicos são aqueles que, na nossa prática clínica, são tidos como mais “frágeis” e o escore comprova isto: os mais idosos, com disfunção renal severa, com sangramento prévio. Mas tanta pressa em definir quando a terapia será interrompida vai de encontro aos princípios do “slow medicine”. O contexto clínico pode e deve ser analisado com calma, ao longo de avaliações ambulatoriais mais frequentes  e de um seguimento clínico mais rigoroso. Quando não for possível assegurar este seguimento mais intensivo ao paciente, o PRECISE-DAPT score parece sim ser uma ferramenta útil e confiável neste cenário. 

quarta-feira, 21 de junho de 2017

TOPIC: Benefícios da troca da dupla-antiagregação um mês após SCA.





 

A dupla-antiagregação já demonstrou benefício na prevenção de trombose de stent, bem como na redução de eventos de re-infarto, mortalidade ou acidente vascular encefálico, após angioplastia coronária. No entanto, há o outro lado da moeda, pois mesmo tendo um benefício inestimável a DAPT não é livre de efeitos adversos e até preocupantes como os riscos de sangramento moderado a grave.

Os bloqueadores P2Y12 “mais novos“ (Ticagrelor e Prasugrel)  têm um efeito inibitório mais pronunciado sobre a ativação plaquetária associado a um menor risco de eventos trombóticos coronários em associação com aspirina após a SCA, em compensação outras análises já demonstraram claramente um aumento do risco de sangramento com estes medicamentos, ocorrendo predominantemente durante a fase de manutenção (após o 1º mês de SCA).

Em Março de 2017 foi publicado o artigo: “Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study”. Na tentativa, talvez, de encontrar uma conduta que diminua esses riscos sem diminuir os efeitos benéficos. Foi um estudo aberto, de centro único, randomizado e controlado, realizado no Hospital Timone, Marselha na França. Tinha como objetivo avaliar o benefício de mudar a dupla antiagregação de aspirina mais um bloqueador P2Y12, para aspirina mais clopidogrel em pacientes sem eventos adversos durante o 1º mês de SCA.

Foram randomizados 646 pacientes aleatoriamente em uma proporção de 1: 1 para receber  aspirina 75mg mais clopidogrel 75mg (DAPT comutado) ou continuação da aspirina mais bloqueador P2Y12 mais novo (DAPT inalterado) após um mês da SCA. O desfecho primário foi composto de morte cardiovascular, hospitalização levando à revascularização coronária urgente, acidentes vasculares cerebrais e hemorragia no 1º ano após IPC.

Foi assumido uma taxa de ocorrência de 10% de qualquer hemorragia ou complicação isquêmica em um ano no grupo DAPT comutado e de 18% no grupo DAPT inalterado. Com base nessas premissas, foi calculado que um mínimo  tamanho da amostra de 319 pacientes em cada grupo seria necessário para alcançar um nível de alfa 5% e poder estatístico de 80%. Durante o acompanhamento de um ano, a taxa de desfecho primário ocorreu em 13,4% pacientes no grupo DAPT comutado e em 26,3% pacientes no grupo DAPT inalterado (HR 95% IC 0,48 (0,34-0,68),P <0,01.

O estudo trouxe como conclusão que a troca da DAPT após 1 mês da SCA é superior a uma estratégia inalterada para prevenir complicações hemorrágicas sem aumento em eventos isquêmicos após SCA. Independente do poder do estudo e dos métodos utilizados é imprescindível trazermos este problema para nosso cotidiano e para realidade dos pacientes que lidamos. O Clopidogrel continua sendo uma ótima alternativa custo-benefício para estes pacientes, lembrando sempre que o uso da medicação deve levar em consideração a escolha do paciente, cabendo a nós médicos, esclarecer os efeitos assim como o benefício de uma medicação sobre a outra.