segunda-feira, 20 de março de 2017

Síndrome vasoplégica após cirurgia cardíaca : vasopressina X norepinefrina - O que há de “novo” no manejo dos pacientes?.




Anesthesiology 2017; 126:85-93 

Sabe-se que a síndrome vasoplégica é uma frequente e grave complicação ocorrida em pacientes que são submetidos à cirurgia cardíaca. Até hoje, apenas pequenos estudos e com baixo poder metodológico, estão disponíveis sobre o tratamento desses doentes.
O artigo intitulado como “Vasopressin versus Norepinephrine in Patients with Vasoplegic Shock after Cardiac Surgery: The VANCS Randomized Controlled Trial”, desenvolvido  no Instituto do coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo,  e publicado em janeiro de 2017 na Anestesiology, propôs-se  a comprovar a superioridade da vasopressina em relação a norepinefrina nos pacientes que desenvolveram choque vasoplégico, após 48 h da cirurgia cardíaca. Os autores sugeriram em tal estudo, que o uso da vasopressina estaria associado a uma menor taxa de mortalidade e a redução de complicações graves como : AVC, LRA, infecção do externo, reoperação e tempo de ventilação mecânica. Secundariamente, avaliaram incidência de Infecção, choque séptico, arritmias, alterações nas variáveis ​​hemodinâmicas e necessidade de uso adicional de dobutamina ou outros agentes vasoativos, incidência de isquemia mesentérica aguda, infarto agudo do miocárdio e a duração da permanência hospitalar e em UTI.
Ocorre que, a metodologia utilizada e os resultados sugeridos, são controversos. Inicialmente, os autores afirmam que o VANCS possui um poder de 80% para encontrar uma diferença absoluta de 30 % entre as drogas e um erro alfa de 0,05, sem existir, no entanto, estudos prévios que embasem a possibilidade disto ocorrer, o que reduz consideravelmente o seu tamanho amostral. Em seguida, há o relato de que o desfecho primário foi mudado após o estudo ter iniciado, devido à falta de registros em literatura de desfechos em cirurgia cardíaca. Com relação aos resultados, fica clara a não superioridade da vasopressina com relação ao desfecho morte e à maioria dos eventos graves. O que se observa, é uma redução total do defecho primário no grupo vasopressina em relação a norepinefrina ( 48 pacientes no grupo vasopressina (32,2% , IC 95%, 24,7 a 39,7) e 74 pacientes do grupo  norepinefrina (49,0%; IC95%, 41,0 a 57,0)), mas às custas apenas de uma  menor incidência de lesão renal aguda no primeiro grupo.

Na avaliação do desfecho secundário, também não houve diferença estatisticamente significante entre as drogas, exceto pela menor incidência de fibrilação atrial e a permanência hospitalar e em UTI (1 dia em média), no grupo vasopressina. Sendo assim, levando em consideração os custos das drogas e a efetividade de ambas na elevação da pressão arterial e da resistência vascular sistêmica, acredito que seria mais adequado conceber a vasopressina como um agente alternativo ou adicional na terapia do choque vasoplégico. 

domingo, 12 de março de 2017

MINOCA: O curioso infarto sem obstrução







     Cada vez mais nos deparamos com aquele paciente com dor torácica, com alteração dinâmica no ECG, curva de marcadores de necrose miocárdica e quando o levamos para a angiografia, não encontramos lesões obstrutivas. E agora, qual o diagnóstico?

     Para essas situações, vem crescendo o conceito de MINOCA, o termo em inglês para Infarto do Miocárdio com Artérias Coronárias Não Obstrutivas, referente às lesões menores que 50% na angiografia. E para o seu mecanismo, há várias teorias, desde desobstrução da placa, tromboembolismo, espasmo, miocardite clinicamente imperceptível, desajuste entre oferta e demanda, até miocardiopatia de Takotsubo. E para esta nova entidade, o seu tratamento é baseado em extrapolações. Daí surgiu um grande estudo observacional a fim de apontar para possíveis opções terapêuticas, o Medical Therapy for Secondary Prevention and Long-Term Outcome in Patients with Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Artery (MINOCA) Disease, publicado no Circulation em fevereiro de 2017.

     Este estudo foi baseado em registros populacionais da Suécia, o qual avaliou 9 mil pacientes entre 2003 e 2013 com MINOCA, com a intenção de averiguar mortalidade geral e internamentos por AVC, IAM e IC (desfecho primário), comparando grupos que trataram ou não trataram com IECA/BRA, estatinas, beta-bloqueadores e dupla antiagregação plaquetária, todos analisados individualmente.

     O desfecho primário ocorreu em 23% no total, e as estatinas se mostraram com maior capacidade potencial de redução de eventos cardiovasculares maiores (HR 0.77, IC95% 0.68-
0.87), enquanto os IECA/BRA com 18% de redução, (HR 0,82, IC95%; 0.73-0.93). Os betabloqueadores apresentaram menor redução com um intervalo de confiança ultrapassando um pouco o 1 (HR 0.86, IC 95% 0.74-1.01). Já o uso de DAPT não apresentou diferença (HR 0.90, IC 95% 0.74-1.08).

     Podemos entender o porquê desses resultados. Primeiro já sabemos que quanto menor o nível de colesterol LDL, maior será o benefício para redução de eventos cardiovasculares em pacientes de risco moderado e alto, como já foi demostrado no HOPE 3, inclusive com valores de redução de risco praticamente iguais. (http://cardiologiahsr.blogspot.com.br/2016/06/hope-3-e-sua-polaridade-nos-resultados.html).  Segundo, na primeira admissão hospitalar dos doentes suecos (momento de introdução no estudo), havia um número considerável de hipertensos (57%), porém, uma boa parte não fazia uso de anti-hipertensivos, então, a partir do momento que melhor controla um importante fator de risco para aterosclerose, haverá evidência do benefício, como foi o caso dos IECA/BRA. Mas então por que os betabloqueadores obtiveram menor efeito? Provavelmente por serem anti-hipertensivos mais fracos.

     Quanto às limitações, temos as inerentes a um estudo populacional, e também o fato de não ter conseguido separar aqueles com coronárias normais daqueles com algum grau de lesão, e não ter tido os valores da adesão terapêutica ao final do acompanhamento. Outra limitação foi a falta de dados sobre os indivíduos que continuaram a investigação diagnóstica com outros exames, como por exemplo realizando ressonância magnética cardíaca.


   Enfim, este estudo sobre MINOCA foi interessante por ser o maior até então a estimular a discussão sobre esta intrigante situação e fomentar hipóteses para grandes ensaios clínicos randomizados futuramente. Dessa forma, sedimentando e aprofundando os nossos conhecimentos sobre o assunto, além da possibilidade de evolução do seu conceito, já que sua definição é muito ampla. Então, por enquanto, devemos avaliar caso a caso qual a melhor proposta terapêutica para nossos casos cada vez mais comuns, mesmo sendo empírica. 

http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/02/08/CIRCULATIONAHA.116.026336?download=true

quinta-feira, 9 de março de 2017

Série FA: Tratamento da FA - O que os estudos atuais nos dizem? Será que é tão simples assim?


Encerrando a série Fibrilação Atrial, analisamos uma revisão sistemática publicada em junho de 2014 na revista  Annals of Internal Medicine que aborda o controle de ritmo versus controle de frequência ventricular através das diversas modalidades terapêuticas, incluindo terapia farmacológica e invasiva.

O artigo, intitulado Rate- and Rhythm-Control Therapies in Patients With Atrial Fibrillation - A Systematic Review, analisou cerca de 200 trabalhos publicados entre 2000 e 2013, envolvendo  cerca de 28.800 pacientes no total. A proposta do estudo era de analisar sistematicamente e através de metanálise, quando cabível, a segurança e efetividade das estratégias de controle de ritmo e de frequência no tratamento da FA.  Comparou  os diferentes medicamentos entre si; controle de FC mais rigoroso versus mais tolerante; terapias nãos farmacológicas versus terapia farmacológica para controle de FC. Avaliou ainda a restauração do ritmo sinusal através de cardioversão elétrica versus cardioversão química e comparou medicamentos antiarrítmicos versus ablação por catéter e ablação cirúrgica para controle de ritmo. Uma lista grande de desfechos incluiu morte cardíaca e por todas as causas, restauração e manutenção de ritmo sinusal, AVC e eventos embólicos, hospitalizações, qualidade de vida, estado funcional, dentre outros.

Os resultados do estudo foram controversos em alguns aspectos, citaremos os de maior relevância. Com relação à morte por todas as causas, 8 estudos foram analisados através de metanálise, com cerca de 6300 pacientes. Embora sugerisse um potencial benefício das estratégias de C. de ritmo, não houve significância estatística, uma vez que 6 dos 8 estudos cruzaram o 1 e com heterogeneidade significante ( OR 1,34; 95% IC 0,89 - 2,02). Também na análise de morte cardiovascular, eventos hemorrágicos e AVC não houve diferença entre CF e CR (OR 0,96; 95% IC 0,77- 1,2 / OR 1,10; 95% IC 0,87-1,38  / OR 0,99; 95% IC 0,76 - 1,3 respectivamente).

Com relação às estratégias de controle de ritmo, foi demonstrada superioridade da estratégia invasiva com Isolamento de Veias pulmonares (IVP) em comparação com às drogas antiarrítmicas, com significância estatística ( OR 5,87; 95% IC: 3,18 – 10,84). Comparando o uso de antiarrítmicos previamente à cardioversão elétrica (CVE) versus apenas CVE, foi sugerido benefício significativo de Ibutilida ou Metoprolol  pré CVE. Comparando Amiodarona com Sotalol para controle de ritmo, houve potencial benefício da Amiodarona, porém sem significância estatística.

Os autores concluem citando o que já foi citado no estudo AFFIRM:  as estratégias de controle de ritmo e de frequência têm eficácia semelhante para os desfechos primários (morte por todas as causas, morte CV, AVE e eventos hemorrágicos significativos) nos pacientes idosos com FA.  Uma vez optado pelo controle de ritmo,  o isolamento de veias pulmonares mostrou-se melhor do que o uso de drogas antiarrítmicas, sobretudo em jovens, portadores de FA paroxística e com doença cardíaca estrutural leve, com significância estatística. Os próprios autores reconhecem as incertezas demonstradas com as análises dos estudos envolvidos na revisão e sugerem que pesquisas futuras são necessárias para esclarecerem alguns aspectos inconsistentes na análise.


quarta-feira, 22 de fevereiro de 2017

AFFIRM trial: Devemos sempre buscar a “normalização” de uma patologia?





http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa021328


Quando um médico se encontra diante de uma patologia tenta, meio que de imediato, intervir com o intuído de atingir a “normalização” do organismo. Será que esse pensamento sempre será o melhor para o paciente?

Para contextualizar esse dilema temos um exemplo interessante o AFFIRM trial. Um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, que teve como desfecho primário, morte por qualquer causa. Neste trial foi analisado terapêuticas como manter em Ritmo sinusal (Normalização) vs controle de frequência no tratamento de fibrilação atrial.

No resultado do trial observamos que no grupo de controle do ritmo no seguimento de 5 anos apenas 62% mantiveram-se em ritmo sinusal, contrastando com os 80% tiveram a frequência almejada no grupo de controle da frequência. Em relação ao uso de anticoagulante houve uma diferença de apenas 10% entre os grupos sendo maior no grupo de controle da frequência em relação ao controle do ritmo.

No desfecho primário, no grupo de controle da frequência 310(25,9%) vs controle de ritmo 356(26,7%) com p: 0,08, não demostrando significância estatística entre os grupos. Um detalhe interessante é sobre a quantidade de efeitos adverso, sendo este maior no grupo de controle do ritmo. Entretanto o grupo de controle da frequência consegui manter a frequência cardíaca dentro da meta uma parcela significativa e com menos efeitos adversos.

Concluindo o AFFIRM trial traz uma lição que nem sempre devemos perseguir cegamente o fisiológico, aceitando a existência de uma patologia que deva ser controlada e não “normalizada”



domingo, 12 de fevereiro de 2017

A visão do CHA2DS2-VASc corrigida pela lente dinamarquesa






                A anticoagulação dos pacientes com fibrilação atrial está sustentada no risco de eventos embólicos (particularmente de acidente vascular cerebral - AVC) atribuído a esta arritmia, principalmente quando associados a fatores de risco bastante conhecidos, como idade, insuficiência cardíaca, diabetes, hipertensão e passado de AVC. Na tentativa de aperfeiçoar a indicação desta terapia, escores de risco foram criados para estratificar o risco de eventos embólicos conforme as comorbidades do doente, sendo o primeiro deles o famoso CHADS2.
                Este score tem uma capacidade limitada de predizer o futuro, como qualquer escore de avaliação prognóstica, e por esse motivo um novo score entrou em cena – o CHA2DS2-VASC. O estudo do qual derivou esta ferramenta é bastante questionável em termos de qualidade metodológica: poucos pacientes (cerca de 7000), risco de eventos de acordo com a pontuação do score com intervalo de confiança muito amplo a ponto de se interporem (ou seja, sem calibração alguma), criado a partir de pacientes que já recebiam terapia anticoagulante. Mesmo com todas essas críticas, foi considerado como de maior capacidade discriminatória do que o CHADS2 para pacientes de baixo risco, com uma estatística-C igual. Uma análise de uma imagem embaçada.
                Em 2011, um estudo da BMJ pôs à prova essa panaceia. Usando a base de dados do registro nacional dinamarquês, fez uma análise retrospectiva de 73000 pacientes com fibrilação atrial que não receberam terapia anticoagulante e comparou na mesma população o CHADS2 e o CHA2DS2-VASC com o intúito de comparar a capacidade preditora de cada um deles. O pequeno delito deste estudo está no fato de que as coleta de todos os dados (comorbidades, tratamento, desfechos) foi feita de forma retrospectiva, e portanto sujeita a vieses, como o de aferição. Um deslise que pode ser considerado compensado pela majestosidade do tamanho amostral, que permitiu uma grande quantidade de desfechos e intervalos de confiança bastante consistentes. O desfecho primário foi internamento ou morte por tromboembolismo pulmonar, AVC ou embolia arterial.
                As taxas de eventos de acordo com a pontuação do CHADS2 foi bem linear – o incremento de risco pelo score acarretou uma maior taxa de eventos. Isso já era conhecido. O dado novo provido por este estudo foi a curva também linear de progressão de eventos conforme incremento de risco pelo VASC, algo que até então se tinha com bastante imprecisão e com muita interposição.
                Com uma curva mais acurada do risco de acordo com o VASC, foi possível ter a percepção de que, de fato, as estatísticas-C dos dois scores são iguais (área abaixo da curva de 0,804 para o CHADS vs 0,792 para o VASC). Agora sim, uma análise de uma imagem nítida. No entanto, a conclusão do estudo se pauta na curva ROC dos scores analisados por grupos (baixo, intermediário e alto riscos) para afirmar que o novo score tem uma maior capacidade preditora do que o antigo (área abaixo da curva de 0,812 para o CHADS vs 0,888 para o VASC). Tal afirmação não se sustenta, pois ao se agrupar num mesmo grupo vários pontos, o que se obtém é o risco médio daquele grupo. A avaliação da curva ROC de scores de risco deve ser feita na forma de variáveis contínuas e não categóricas.
Algo que reforça essa ideia é o interessante fenômeno de reclassificação para pelo menos um nível acima de grande parcela da população do estudo ao se comparar o CHA2DS2-VASC em relação ao CHADS2 – 60% dos CHADS2 baixo risco (score 0) foram pelo menos moderado risco no VASC (score 1) e mais de 90% dos CHADS2 moderado risco (score 1) foram considerados alto risco pelo VASC (score 2 ou mais). No entanto, tanta reclassificação não acarretou uma melhor estatística-C do VASC nem numa maior taxa de eventos nos pacientes considerados de alto risco pelo VASC, o que sugere que a maior parte dessa reclassificação foi inadequada.
                Outra conclusão tirada pelos autores é a de que o VASC tem uma maior capacidade discriminatória para os pacientes de baixo risco, os chamados “verdadeiro baixo risco”. De fato, os paciente considerados como de baixo risco pelo VASC tiveram cerca de 50% menor risco de eventos que o CHADS baixo risco [HR 0,66 (IC 95% 0,57-0,76) vs HR 1,24 (IC 95% 1,16-1,33), respectivamente]. Aí pode residir a grande utilidade deste score.
                Como comentando em postagem anterior desse blog, a ideia predominante é a de que deve-se anticoagular o máximo de pacientes possível (claro, os que tiverem indicação), já que o risco de eventos ainda que pequeno, ponderado ao longo de décadas, torna-se muito magnificado. Neste cenário, uma ferramenta que discrimina tão bem os pacientes de baixo risco pode ser bastante interessante para as exceções em que se pensa na conduta mais conservadora. Nos demais, o CHADS está muito bem indicado.

sábado, 11 de fevereiro de 2017

Série NOACs: ARISTOTLE Trial e a evolução dos anticoagulantes orais


Em 2011 o estudo ARISTOTLE entra em cena para selar o destino dos NOACS na fibrilação atrial.

Após a Dabigatrana (que no RE-LY trial mostrou-se não inferior ao Warfarin na dose de 110mg 2 vezes ao dia com redução de sangramentos maiores e morte em relação àquele; e superior ao Warfarin na dose de 150mg 2 vezes ao dia ) e a Rivaroxabana  (que no ROCKET AF mostrou-se não- inferior ao Warfarin em dose única diária, a despeito de sua meia-vida de 12 horas, mas também com a vantagem da redução de sangramentos maiores) a Apixabana é apresentada ao mundo com a pretensão de ser a "melhor de 3".

O ARISTOTLE, de forma audaciosa, propôs-se a provar ser a Apixabana superior à Warfarina em anticoagulação na FA,  com menor ocorrência de sangramentos e redução na mortalidade por qualquer causa.

Mas, embora pretensioso, o estudo foi cuidadoso o suficiente para, antes de tudo, atestar a sua não inferioridade em relação ao Warfarin na redução da taxa de AVE (isquêmico ou hemorrágico) e embolia sistêmica, sendo este o seu objetivo primário de eficácia. Ao mesmo tempo, o objetivo primário de segurança  foi avaliar a ocorrência de sangramentos graves (definidos pela Sociedade Internacional de trombose e hemostasia – ISTH). Realizou testes sequenciais hierárquicos pré-especificados no desfecho primário de  não inferioridade, depois de superioridade, em seguida para sangramentos maiores e, por fim, para avaliar morte por qualquer causa, como medida para evitar a ocorrência de erro tipo I.

O ensaio clínico, aplicado em 39 países e mais de mil centros, obteve um N exuberante de 18.200 pacientes. Randomizado 1:1, duplo cego e duplo simulado (“doube-dummy”), o estudo foi desenhado para permitir até 40% dos pacientes usuários prévios de Warfarin. O desfecho primário de eficácia seria AVE ou embolia sistêmica. O desfecho secundário da eficácia : IAM e morte por qualquer causa. O Desfecho primário de segurança : sangramento grave (critérios da ISTH). E desfecho secundário de segurança: o composto de sangramento maior e sangramento não-maior importante clinicamente (que não satisfazem os critérios do ISTH).

Foram incluídos pacientes com FA ou Flutter atrial à admissão ou pelo menos 2 episódios documentados nos últimos 12 meses antes da randomização. Excluiu portadores de causas reversíveis, portadores  de próteses valvares metálicas ou outra condição em que fosse imperativo o uso de Warfarin, AVE recente, estenose mitral grave, uso de DAPT e insuficiência renal grave ( com ClCr < 25 ml/min). Todos os pacientes deveriam ter pelo menos CHADS² = 1 (a maioria era ≥2).

A dose padrão utilizada foi de 5mg 2x ao dia de Apixabana; entretanto, caso o indivíduo apresentasse 2 ou mais dos seguintes critérios: idade acima de 80 anos, Creatinina ≥ 1,5 ou peso abaixo de 60 kg, usaria metade da dose padrão. O Warfarin, por sua vez, seria introduzido na dose de 2mg/ dia com ajuste de dose para manter RNI = 2-3.

O Estudo, que metodologicamente foi bem executado e não reproduziu os erros dos seus antecessores, chegou ao fim de quase 2 anos de seguimento com seus objetivos cumpridos: demonstrou não somente não inferioridade, mas mostrou-se superior ao Warfarin, reduzindo em cerca de 20% a ocorrência do desfecho primário de AVE ou embolia sistêmica (HR = 0,79; IC 95% 0,66-0,95; p=0.01).  E, finalmente, com relação ao desfecho primário de segurança, houve redução da ocorrência de sangramentos maiores em cerca de 30% com o uso da Apixabana em relação ao Warfarin (HR = 0,69; IC 95%  0,60-0,80; p< 0,001).


Algumas ressalvas devem ser feitas: a primeira é de que na análise de subgrupos para o desfecho primário, os resultados não foram tão expressivos em pacientes com menos de 65 anos e naqueles com uso de dose reduzida (2,5mg 2 x dia). A segunda é que com relação aos sangramentos maiores, também na análise de subgrupos, observou-se resultados não tão animadores quando os pacientes eram diabéticos. A terceira ressalva é a de que o estudo sugere redução de morte por qualquer causa em cerca de 11% (HR = 0,89) entretanto, observamos um IC 95% = 0,8 – 0,998 com p valor batendo na trave (p= 0,047).

As reflexões que surgem ao fim da nossa "trilogia" são: Atingimos a evolução da anticoagulação? Ou algo mais está por vir? Devemos considerar agora o Warfarin como droga relegada à segunda escolha neste cenário?... Certamente seria, se não fossem os elevados custos da terapia com os NOACs, tendo em vista a realidade social da população a que assistimos. Isto deve sim ser levado em conta na hora de prescrevermos anticoagulação a um portador de FA, uma vez que, sem recurso para os gastos em saúde, a adesão terapêutica estará comprometida. Neste caso, Warfarin é e sempre será "melhor que nada". Aguardemos, portanto a quebra das patentes para que esta "Evolução" possa chegar a quem precisa de forma mais democrática e segura.

quinta-feira, 2 de fevereiro de 2017

Série NOACs : Rocket trial. Será só uma questão de posologia?

Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation


N Engl J Med 2011; 365:883-891DOI: 10.1056/NEJMoa1009638



Após a publicação da RE-LY trial no qual a dabigratan na dose de 150mg duas vezes ao dia demostrou ser superior a warfarina na anticoagulação em FA não valvar, surge então o ROCKET Trial.
OBS: Mais detalhes sobre o RE-LY conferir a excelente postagem anterior:


O ROCKET trial, foi desenhado para comparar a rivaroxabana versus warfarina na anticoagualção em FA não valvar.
       
Por ser um estudo posterior ao RE-LY teve como vantagem realizar um aprimoramento metodológico. Entretanto possuía a responsabilidade de demostrar um resultado no mínimo semelhante.

Do ponto de vista metodológico de fato o ROCKET teve algumas adequações em relação ao RE-LY. Além de ser randomizado, multicêntrico, trouxe a novidade de ser duplo cego (Double – Dummy) diferente do RE-LY que foi aberto.  A análise de não inferioridade foi feita por estudo de protocolo, desta maneira seria a forma mais adequada para essa avaliação.

Mais detalhes sobre o estudo de não inferioridade, rever publicação anterior:


Após comprovação da não inferioridade foi testado para superioridade, usando a intenção de tratar.

Outro ponto curioso foi a posologia utilizada rivaroxabana uma vez, sendo que possui uma meia vida inferior a 24 horas.

Pontuando algumas diferenças entre ROCKET e RE-LY. A Posologia do rivaroxabana uma vez ao dia versus a dabigratana duas vezes ao dia, mesmo tendo ambos meia vida inferior a 24 horas. No ROCKET teve paciente graves (no mínimo CHADS2 ≥2) no RE-LY (equilíbrio entre os CHADS2 baixo, intermediário e alta), desta forma apresentando maior número de desfechos e maior poder estatístico.

O ROCKET teve como desfecho primário um combinado de embolia sistêmica e AVC (AVCH e AVCI), também utilizado no RE-LY.

Na análise a rivaroxabana demostrou não inferioridade em relação a warfarina com HR: 0,79(0,66-0,96) com p< 0,001 dando com RRR: 21%. Já em relação a superioridade não apresentou diferença estatística com HR: 0,88 (0,65-1,03) com p: 0,12.  Em relação ao sangramento não houve diferença significativa entre os grupos.

Ao analisar esses dados surge alguns questionamentos. Se a posologia do rivaroxabana fosse 2 vezes ao dia apresentaria alguma superioridade?  E quanto isso implicaria no aumento de sangramento? E qual o motivo de se avaliar uma droga com meia vida inferior a 24 horas uma vez ao dia?

Contudo, a rivaroxabana demostrou ser não inferior à warfarina, reforçando um provável beneficio no uso dos NOACs em relação ao warfarian na FA não valvar. Porém deixa a incerteza se a diferença entre ser não inferior ou superior esteja apenas na posologia dos NOACs.  


Um Fato curioso é que aparentemente o rivaroxabana tem uma maior aceitação no meio médico e paciente. Até que ponto a influência de um bom marketing pode ajudar a vender um medicamento que possui uma facilidade posológica que sequer demostrou igualdade com os outros NOACs.