domingo, 12 de fevereiro de 2017

A visão do CHA2DS2-VASc corrigida pela lente dinamarquesa






                A anticoagulação dos pacientes com fibrilação atrial está sustentada no risco de eventos embólicos (particularmente de acidente vascular cerebral - AVC) atribuído a esta arritmia, principalmente quando associados a fatores de risco bastante conhecidos, como idade, insuficiência cardíaca, diabetes, hipertensão e passado de AVC. Na tentativa de aperfeiçoar a indicação desta terapia, escores de risco foram criados para estratificar o risco de eventos embólicos conforme as comorbidades do doente, sendo o primeiro deles o famoso CHADS2.
                Este score tem uma capacidade limitada de predizer o futuro, como qualquer escore de avaliação prognóstica, e por esse motivo um novo score entrou em cena – o CHA2DS2-VASC. O estudo do qual derivou esta ferramenta é bastante questionável em termos de qualidade metodológica: poucos pacientes (cerca de 7000), risco de eventos de acordo com a pontuação do score com intervalo de confiança muito amplo a ponto de se interporem (ou seja, sem calibração alguma), criado a partir de pacientes que já recebiam terapia anticoagulante. Mesmo com todas essas críticas, foi considerado como de maior capacidade discriminatória do que o CHADS2 para pacientes de baixo risco, com uma estatística-C igual. Uma análise de uma imagem embaçada.
                Em 2011, um estudo da BMJ pôs à prova essa panaceia. Usando a base de dados do registro nacional dinamarquês, fez uma análise retrospectiva de 73000 pacientes com fibrilação atrial que não receberam terapia anticoagulante e comparou na mesma população o CHADS2 e o CHA2DS2-VASC com o intúito de comparar a capacidade preditora de cada um deles. O pequeno delito deste estudo está no fato de que as coleta de todos os dados (comorbidades, tratamento, desfechos) foi feita de forma retrospectiva, e portanto sujeita a vieses, como o de aferição. Um deslise que pode ser considerado compensado pela majestosidade do tamanho amostral, que permitiu uma grande quantidade de desfechos e intervalos de confiança bastante consistentes. O desfecho primário foi internamento ou morte por tromboembolismo pulmonar, AVC ou embolia arterial.
                As taxas de eventos de acordo com a pontuação do CHADS2 foi bem linear – o incremento de risco pelo score acarretou uma maior taxa de eventos. Isso já era conhecido. O dado novo provido por este estudo foi a curva também linear de progressão de eventos conforme incremento de risco pelo VASC, algo que até então se tinha com bastante imprecisão e com muita interposição.
                Com uma curva mais acurada do risco de acordo com o VASC, foi possível ter a percepção de que, de fato, as estatísticas-C dos dois scores são iguais (área abaixo da curva de 0,804 para o CHADS vs 0,792 para o VASC). Agora sim, uma análise de uma imagem nítida. No entanto, a conclusão do estudo se pauta na curva ROC dos scores analisados por grupos (baixo, intermediário e alto riscos) para afirmar que o novo score tem uma maior capacidade preditora do que o antigo (área abaixo da curva de 0,812 para o CHADS vs 0,888 para o VASC). Tal afirmação não se sustenta, pois ao se agrupar num mesmo grupo vários pontos, o que se obtém é o risco médio daquele grupo. A avaliação da curva ROC de scores de risco deve ser feita na forma de variáveis contínuas e não categóricas.
Algo que reforça essa ideia é o interessante fenômeno de reclassificação para pelo menos um nível acima de grande parcela da população do estudo ao se comparar o CHA2DS2-VASC em relação ao CHADS2 – 60% dos CHADS2 baixo risco (score 0) foram pelo menos moderado risco no VASC (score 1) e mais de 90% dos CHADS2 moderado risco (score 1) foram considerados alto risco pelo VASC (score 2 ou mais). No entanto, tanta reclassificação não acarretou uma melhor estatística-C do VASC nem numa maior taxa de eventos nos pacientes considerados de alto risco pelo VASC, o que sugere que a maior parte dessa reclassificação foi inadequada.
                Outra conclusão tirada pelos autores é a de que o VASC tem uma maior capacidade discriminatória para os pacientes de baixo risco, os chamados “verdadeiro baixo risco”. De fato, os paciente considerados como de baixo risco pelo VASC tiveram cerca de 50% menor risco de eventos que o CHADS baixo risco [HR 0,66 (IC 95% 0,57-0,76) vs HR 1,24 (IC 95% 1,16-1,33), respectivamente]. Aí pode residir a grande utilidade deste score.
                Como comentando em postagem anterior desse blog, a ideia predominante é a de que deve-se anticoagular o máximo de pacientes possível (claro, os que tiverem indicação), já que o risco de eventos ainda que pequeno, ponderado ao longo de décadas, torna-se muito magnificado. Neste cenário, uma ferramenta que discrimina tão bem os pacientes de baixo risco pode ser bastante interessante para as exceções em que se pensa na conduta mais conservadora. Nos demais, o CHADS está muito bem indicado.

sábado, 11 de fevereiro de 2017

Série NOACs: ARISTOTLE Trial e a evolução dos anticoagulantes orais


Em 2011 o estudo ARISTOTLE entra em cena para selar o destino dos NOACS na fibrilação atrial.

Após a Dabigatrana (que no RE-LY trial mostrou-se não inferior ao Warfarin na dose de 110mg 2 vezes ao dia com redução de sangramentos maiores e morte em relação àquele; e superior ao Warfarin na dose de 150mg 2 vezes ao dia ) e a Rivaroxabana  (que no ROCKET AF mostrou-se não- inferior ao Warfarin em dose única diária, a despeito de sua meia-vida de 12 horas, mas também com a vantagem da redução de sangramentos maiores) a Apixabana é apresentada ao mundo com a pretensão de ser a "melhor de 3".

O ARISTOTLE, de forma audaciosa, propôs-se a provar ser a Apixabana superior à Warfarina em anticoagulação na FA,  com menor ocorrência de sangramentos e redução na mortalidade por qualquer causa.

Mas, embora pretensioso, o estudo foi cuidadoso o suficiente para, antes de tudo, atestar a sua não inferioridade em relação ao Warfarin na redução da taxa de AVE (isquêmico ou hemorrágico) e embolia sistêmica, sendo este o seu objetivo primário de eficácia. Ao mesmo tempo, o objetivo primário de segurança  foi avaliar a ocorrência de sangramentos graves (definidos pela Sociedade Internacional de trombose e hemostasia – ISTH). Realizou testes sequenciais hierárquicos pré-especificados no desfecho primário de  não inferioridade, depois de superioridade, em seguida para sangramentos maiores e, por fim, para avaliar morte por qualquer causa, como medida para evitar a ocorrência de erro tipo I.

O ensaio clínico, aplicado em 39 países e mais de mil centros, obteve um N exuberante de 18.200 pacientes. Randomizado 1:1, duplo cego e duplo simulado (“doube-dummy”), o estudo foi desenhado para permitir até 40% dos pacientes usuários prévios de Warfarin. O desfecho primário de eficácia seria AVE ou embolia sistêmica. O desfecho secundário da eficácia : IAM e morte por qualquer causa. O Desfecho primário de segurança : sangramento grave (critérios da ISTH). E desfecho secundário de segurança: o composto de sangramento maior e sangramento não-maior importante clinicamente (que não satisfazem os critérios do ISTH).

Foram incluídos pacientes com FA ou Flutter atrial à admissão ou pelo menos 2 episódios documentados nos últimos 12 meses antes da randomização. Excluiu portadores de causas reversíveis, portadores  de próteses valvares metálicas ou outra condição em que fosse imperativo o uso de Warfarin, AVE recente, estenose mitral grave, uso de DAPT e insuficiência renal grave ( com ClCr < 25 ml/min). Todos os pacientes deveriam ter pelo menos CHADS² = 1 (a maioria era ≥2).

A dose padrão utilizada foi de 5mg 2x ao dia de Apixabana; entretanto, caso o indivíduo apresentasse 2 ou mais dos seguintes critérios: idade acima de 80 anos, Creatinina ≥ 1,5 ou peso abaixo de 60 kg, usaria metade da dose padrão. O Warfarin, por sua vez, seria introduzido na dose de 2mg/ dia com ajuste de dose para manter RNI = 2-3.

O Estudo, que metodologicamente foi bem executado e não reproduziu os erros dos seus antecessores, chegou ao fim de quase 2 anos de seguimento com seus objetivos cumpridos: demonstrou não somente não inferioridade, mas mostrou-se superior ao Warfarin, reduzindo em cerca de 20% a ocorrência do desfecho primário de AVE ou embolia sistêmica (HR = 0,79; IC 95% 0,66-0,95; p=0.01).  E, finalmente, com relação ao desfecho primário de segurança, houve redução da ocorrência de sangramentos maiores em cerca de 30% com o uso da Apixabana em relação ao Warfarin (HR = 0,69; IC 95%  0,60-0,80; p< 0,001).


Algumas ressalvas devem ser feitas: a primeira é de que na análise de subgrupos para o desfecho primário, os resultados não foram tão expressivos em pacientes com menos de 65 anos e naqueles com uso de dose reduzida (2,5mg 2 x dia). A segunda é que com relação aos sangramentos maiores, também na análise de subgrupos, observou-se resultados não tão animadores quando os pacientes eram diabéticos. A terceira ressalva é a de que o estudo sugere redução de morte por qualquer causa em cerca de 11% (HR = 0,89) entretanto, observamos um IC 95% = 0,8 – 0,998 com p valor batendo na trave (p= 0,047).

As reflexões que surgem ao fim da nossa "trilogia" são: Atingimos a evolução da anticoagulação? Ou algo mais está por vir? Devemos considerar agora o Warfarin como droga relegada à segunda escolha neste cenário?... Certamente seria, se não fossem os elevados custos da terapia com os NOACs, tendo em vista a realidade social da população a que assistimos. Isto deve sim ser levado em conta na hora de prescrevermos anticoagulação a um portador de FA, uma vez que, sem recurso para os gastos em saúde, a adesão terapêutica estará comprometida. Neste caso, Warfarin é e sempre será "melhor que nada". Aguardemos, portanto a quebra das patentes para que esta "Evolução" possa chegar a quem precisa de forma mais democrática e segura.

quinta-feira, 2 de fevereiro de 2017

Série NOACs : Rocket trial. Será só uma questão de posologia?

Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation


N Engl J Med 2011; 365:883-891DOI: 10.1056/NEJMoa1009638



Após a publicação da RE-LY trial no qual a dabigratan na dose de 150mg duas vezes ao dia demostrou ser superior a warfarina na anticoagulação em FA não valvar, surge então o ROCKET Trial.
OBS: Mais detalhes sobre o RE-LY conferir a excelente postagem anterior:


O ROCKET trial, foi desenhado para comparar a rivaroxabana versus warfarina na anticoagualção em FA não valvar.
       
Por ser um estudo posterior ao RE-LY teve como vantagem realizar um aprimoramento metodológico. Entretanto possuía a responsabilidade de demostrar um resultado no mínimo semelhante.

Do ponto de vista metodológico de fato o ROCKET teve algumas adequações em relação ao RE-LY. Além de ser randomizado, multicêntrico, trouxe a novidade de ser duplo cego (Double – Dummy) diferente do RE-LY que foi aberto.  A análise de não inferioridade foi feita por estudo de protocolo, desta maneira seria a forma mais adequada para essa avaliação.

Mais detalhes sobre o estudo de não inferioridade, rever publicação anterior:


Após comprovação da não inferioridade foi testado para superioridade, usando a intenção de tratar.

Outro ponto curioso foi a posologia utilizada rivaroxabana uma vez, sendo que possui uma meia vida inferior a 24 horas.

Pontuando algumas diferenças entre ROCKET e RE-LY. A Posologia do rivaroxabana uma vez ao dia versus a dabigratana duas vezes ao dia, mesmo tendo ambos meia vida inferior a 24 horas. No ROCKET teve paciente graves (no mínimo CHADS2 ≥2) no RE-LY (equilíbrio entre os CHADS2 baixo, intermediário e alta), desta forma apresentando maior número de desfechos e maior poder estatístico.

O ROCKET teve como desfecho primário um combinado de embolia sistêmica e AVC (AVCH e AVCI), também utilizado no RE-LY.

Na análise a rivaroxabana demostrou não inferioridade em relação a warfarina com HR: 0,79(0,66-0,96) com p< 0,001 dando com RRR: 21%. Já em relação a superioridade não apresentou diferença estatística com HR: 0,88 (0,65-1,03) com p: 0,12.  Em relação ao sangramento não houve diferença significativa entre os grupos.

Ao analisar esses dados surge alguns questionamentos. Se a posologia do rivaroxabana fosse 2 vezes ao dia apresentaria alguma superioridade?  E quanto isso implicaria no aumento de sangramento? E qual o motivo de se avaliar uma droga com meia vida inferior a 24 horas uma vez ao dia?

Contudo, a rivaroxabana demostrou ser não inferior à warfarina, reforçando um provável beneficio no uso dos NOACs em relação ao warfarian na FA não valvar. Porém deixa a incerteza se a diferença entre ser não inferior ou superior esteja apenas na posologia dos NOACs.  


Um Fato curioso é que aparentemente o rivaroxabana tem uma maior aceitação no meio médico e paciente. Até que ponto a influência de um bom marketing pode ajudar a vender um medicamento que possui uma facilidade posológica que sequer demostrou igualdade com os outros NOACs.

sábado, 21 de janeiro de 2017

Série NOACs: RE-LY, o primeiro passo para a nova era da anticoagulação oral










            A fibrilação atrial (FA) é a arritmia mais prevalente no mundo, acometendo cerca de 2-3% de toda a sua população e incidência em ascensão com o avanço da idade (Tratado de Doenças Cardiovasculares, Braunwald, 9ªEd, 2013). Os pilares do seu tratamento são a terapia de controle (de ritmo ou de frequência cardíaca) e a prevenção de eventos embólicos, através da anticoagulação. Esta até então era feita pelo uso da varfarina, um antagonista da vitamina K que interfere largamente na cascata de coagulação (inibe a produção dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S). Além disso, outros inconvenientes são a interação com uma variedade enorme de alimentos e outros medicamentos, com efeitos imprevisíveis na taxa de anticoagulação e variação das doses terapêuticas e tóxicas inclusive no mesmo paciente. O resultado disso é um tempo na faixa terapêutica (TTR – time in terapeutic range) muito aquém do desejado, com necessidade de dosagem regular do RNI e ajustes de dose tão frequentes que poderiam causar dor física em assistentes e assistidos, motivo pelo pode-se dizer que a prevenção de eventos embólicos era o maior ponto fraco da terapia de FA.
                Este grande empecilho à condução dos casos desta arritmia recebeu um poderoso upgrade quando a Boehringer trouxe um reforço a esse pilar terapêutico: a dabigatrana, um inibidor específico da trombina, surgia com a proposta de um efeito anticoagulante preciso e previsível, com pouca dependência de interação medicamentosa e sem dependência de controles laboratoriais. E para comprovação do efeito miraculoso e revolucionário deste nova droga, foi desenhado o estudo RE-LY.
                Grande ensaio clínico randomizado, multicêntrico (951 centros em 44 países), de grupos paralelos, envolveu cerca de 18000 pacientes para comparar dabigratrana nas doses de 220 mg/dia e 300 mg/dia com a varfarina na prevenção de AVC e eventos embólicos em pacientes com FA. O objetivo primário de não-inferioridade das duas doses de dabigatrana para a prevenção destes eventos (com limite superior de RR tolerável de até 1,46), além de análise de segurança, por meio de eventos hemorrágicos maiores.
                Ao fim de 2 anos de randomização, 18113 pacientes haviam sido alocados nos 3 diferentes grupos, com uma idade média de 71 anos, peso médio de 82 Kg, FA paroxística, persitente e permanente igualmente representadas, com CHADS2 de baixo, intermediário e alto risco também equilibrados. Houve uma taxa de abandono das terapias de 20,7%, 21,2% e 16,6% nos grupos 220 mg, 300 mg e varfarina, respectivamente.
                A análise do desfecho primário (por intenção de tratar – ITT) provou não inferioridade das duas doses de dabigatrana em relação à varfarina, [dabigatrana 220 vs varfarina RR 0,91 (IC 95% 0,74-1,11, P<0,001) / dabigatrana 300 vs varfarina RR 0,66 (IC 95% 0,53-0,82, P<0,001)]. Aqui cabe uma ressalva, afinal é sabido que a ITT aproxima os resultados dos grupos, o que é protetor da hipótese nula em ensaios de superioridade mas favorece a hipótese alternativa em estudos de não-inferioridade. A análise mais apropriada seria per-protocol ou as-treated. Leitura adicional sugerida:


E o bom nem sempre é inimigo do ótimo. Além de não-inferior, a dabigatrana 300 mg/dia foi superior à varfarina com uma espantosa redução relativa do risco (RRR) de 0,34 (IC 95% 0,53-0,82, P<0,001). Antes de prosseguir, é importante ressaltar que esse RRR pode ser ainda melhor, ao se observar que o TTR dos pacientes do grupo da varfarina foi de formidáveis 64%, quando os estudos citam TTR no mundo real que podem girar em torno de 30-40%.  
Ao se observar a redução absoluta do risco (RAR) de 0,58 da dabigatrana 300 mg/dia em relação à varfarina, pode-se pensar que esse benefício não é tão imponente como pareceu a princípio (NNT 172, IC 95% 125-322). Mas deve-se ter em mente que todos os grupos obtiveram uma pequena taxa de eventos (1,53% dabigatrana 220, 1,11% dabigatrana 300 e 1,69% varfarina), o que pode ser explicado pelo fato de todos os grupos estarem recebendo tratamento eficaz e pela prevalência razoável de pacientes CHADS2 baixo, portanto sob menor risco de eventos embólicos. A RAR é influenciada pelo perfil de gravidade dos paciente da amostra, enquanto a RRR é uma característica inerente ao tratamento. 34% de RRR será 34% em qualquer perfil de gravidade.
                Na análise de desfechos de segurança, não houve diferença estatisticamente significante entras as taxas de sangramentos maiores dos três grupos, com a dabigatrana 220 mg/dia obtendo significância na redução deste evento (2,71% dabigatrana 220 vs 3,36% varfarina, RR 0,8, IC 95% 0,69-0,93, P=0,003). No entanto, observa-se apenas uma tendência a significância entre as duas doses de dabigatrana (3,11% dabigatrana 300 vs 2,71% dabigatrana 220, RR 1,16, IC 95% 1,0-1,34, P=0,052), o que reforça a segurança de ambas as doses no que diz respeito aos efeitos maléficos hemorrágicos.
                Concluindo, o pioneirismo da dabigatrana abriu portas para a vislumbre de um tratamento menos errático para os paciente com FA, não só com uma comodidade posológica que simplifica e sistematiza a anticoagulação, mas com eficácia na redução dos eventos embólicos sem incremento de risco de eventos hemorrágicos. Sem dúvida, um grande passo para o conforto e outro maior ainda para eficiência da terapia da fibrilação atrial.

terça-feira, 3 de janeiro de 2017



EUCLID e o Ticagrelor pela busca por espaço. 



Resultado de imagem para briga pelo osso


A aterosclerose possui um acometimento sistêmico, tendo suas apresentações principais nas circulações cerebrais, cardíacas e periféricas. Antiplaquetário e estatina são a base de seu tratamento. Na década de 90, logo após o surgimento do clopidogrel, maior poder antitrombótico que o AAS, foi feito uma comparação entre estas duas drogas com pacientes de alto risco aterosclerótico (AVCi e SCA recentes e DAOP sintomáticos) na tentativa de mostrar superioridade do novo inibido do P2Y12. Porém, o único subgrupo que mostrou diferença foi nos pacientes com DAOP. Desde então há o conceito que na doença aterosclerótica periférica, a preferência seria do clopidogrel (apesar do NNT 87 – CAPRIE Trial, The Lancet 1996).

Passados duas décadas, surgiram novos inibidores do P2Y12, principalmente o ticagrelor, e consigo, vários trials para promover a droga vem sendo realizados. Para o nicho das SCA, veio o PLATO mostrando benefício da DAPT com AAS e ticagrelor, maior naqueles com alto risco. Quanto ao grupo dos pacientes com AVCi, o ticagrelor não se mostrou ser superior ao AAS, como demonstrado no SOCRATES (NEJM 2016).  

Agora, novamente para promover o ticagrelor no grupo dos pacientes com DAOP sintomáticos, 13.800 indivíduos foram estudados no EUCLID, publicado no final do ano no NEJM, tentando mostrar sua superioridade ao clopidogrel a fim de reduzir eventos cardiovasculares maiores (morte cardiovascular, AVCi e IAM – desfecho primário). Porém, o estudo foi negativo, 10,8% x 10,6%, HR 1.02, IC 95% 0.92 a 1.13; P = 0.65.


Dessa forma, continua o ticagrelor tendo espaço no mercado apenas para a SCA, porém naqueles de alto risco. 

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611688#t=article

sábado, 10 de dezembro de 2016

FDA apresenta: PRECISION Trial






Desde a sua criação nos anos 60, os AINE's se tornaram rapidamente a classe de medicamentos mais prescrita em todo o mundo, com mais de 100 milhões de prescrições por ano apenas nos EUA. A farmacologia da inibição da COX-1 e seu efeitos indesejados na fisiopatologia renal, gástrica e plaquetária motivaram o desenvolvimento dos AINE's COX-2 seletivos, aos quais são atribuídos uma menor taxa de eventos adversos dessa ordem.

Um deles ficou estigmatizado por aumentar eventos cardiovasculares. O famoso Vioxx (rofecoxibe), outrora bastante prescrito, foi retirado de circulação nos EUA pelo FDA em 2004, após pequenos estudos pós-comercialização acusarem aumento de risco cardiovascular (CV). O Celecoxibe foi mantido no mercado, mas sob condição de desenvolver um estudo para avaliar a segurança CV desta droga.

Essa segurança foi testada no PRECISION trial, um estudo randomizado, multicêntrico (926 centros em 13 países), duplo-cego e de grupos paralelos. Com hipótese de não inferioridade do celecoxibe em relação aos AINE's não seletivos (ibuprofeno e naproxeno). Foram incluídos pacientes com osteoartrite ou artrite reumatóide requerendo tratamento com AINE e doença CV ou risco CV aumentado segundo critérios pré-determinados.

Cada um dos 3 grupos (celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno) recebeu suas drogas da alocação mais placebo. Além disso - e bastante intrigante, diga-se de passagem - foi dado a todos os paciente 20 - 40 mg de esomeprazol diário durante todo o estudo. Isto certamente aproxima os resultados de eficácia de cada dos AINE's, o que prejudica a teórica superioridade do celecoxibe para desfechos gastrointestinais (GI) em relação aos seus competidores.

O desfecho primário foi morte CV incluindo por hemorragia, IAM não fatal e AVC não fatal. Os desfechos de eficácia (eventos GI e renais) foram secundários - uma inversão de papéis no raciocínio da MBE, pois só não-maleficência não justifica uso.

Dentre 24000 pacientes estudados, a média de idade foi de 63 anos, 65% de predomínio de mulheres, 90% incluídos por conta de osteoartrite, 45% em uso prévio de AAS (o que poderia magnificar os eventos GI), 80% de hipertensos e 63% de dislipidêmicos. O tempo médio de uso de AINE em todos os grupos foi de 20 ±16 meses.

O desfecho primário foi obtido 2,3%, 2,5% e 2,7% dos grupos celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno, respectivamente, sem significância estatística para nenhuma das comparações (em análise por intenção de tratar), o que prova com bastante propriedade que o celecoxibe é de fato seguro quanto ao risco cardiovascular. Talvez o rofecoxibe tenha sido demonizado injustamente. É o que pode acontecer quando evidências de baixa qualidade são usadas como referência.

Quanto aos eventos GI, o grupo celecoxibe teve significativamente menos eventos que o naproxeno [1,1% vs 1,5%, HR 0,71 (IC 95% 0,54-0,93) P 0,01] e que o ibuprofeno [1,1 vs 1,6, HR 0,65 (IC 95% 0,50-0,85), P 0,02]. Aqui vale lembrar que todos os paciente usaram IBP, o que reduz a taxa de eventos gastrointestinais causados por AINE's. Mas pode-se perceber que a redução relativa do risco (RRR) foi de 30% e este impacto é inerente à medicação, diferente da redução absoluta do risco, que depende do risco da população estudada. Num artigo de revisão de 2010, foi documentada taxa de eventos gastrointestinais relacionada a uso de AINE de 20%. Aplicando-se a RRR de 30%, os COX-2 seletivos trazem essa taxa para 14%.


Hoje (08/12/2016), uma caixa com 20 comprimidos de ibuprofeno 600 mg custa R$ 4,27. Uma cartela com 2 comprimidos de naproxeno 375 mg custa R$ 3,95. Uma caixa com 20 comprimidos de celecoxibe 100 mg custa R$ 50,73. O NNT do celecoxibe para redução de (quaisquer) desfechos GI em relação a esses dois gira na casa dos 200 (IC 95% 152 – 261), um NNT muito fraco para desfecho mais fraco ainda.

Quanto aos defechos renais, o grupo celecoxibe foi semelhante ao grupo naproxeno [0,7% vs 0,9%, HR 0,79 (IC 95% 0,56-1,12), P 0,19] e melhor que o ibuprofeno [0,7% vs 1,1%, HR 0,61 (IC 95% 0,44-0,85), P 0,004], com um NNT de 250 (IC 95% 177-354). A lição mais importante que parece ficar é que AINE’s de forma geral não são emissários malignos da liga de combate ao rim, dada a taxa pequena de eventos mesmo com uso prolongado dessas drogas. Também não parece justificável o uso de um COX-2 seletivo para reduzir um desfecho pouco frequente e que em grande parte das vezes se resumirá a uma elevação transitória de escórias renais.

Concluindo, comprovada a segurança deste COX-2 seletivo, ressalta-se a estranheza do desenvolvimento de um trabalho apenas para atestar segurança. Esse tipo de demanda já se tornou algo conhecido por parte do FDA, a exemplo do caricatural caso da não-inferioridade a placebo para os novos hipoglicemiantes orais. Afinal ser seguro apenas não justifica o emprego de uma terapia. Antes de mais nada, é preciso haver um benefício. 

domingo, 4 de dezembro de 2016

Estudo ART Trial - Seis por Meia Duzia



                                                www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1610021


A cirurgia de revascularização miocárdica com enxerto de mamária única é um método consolidado com eficácia provada em diferentes estudos para o tratamento do paciente multiarterial sintomático com redução inclusive de mortalidade nesse cenário. A patência de uma mamária ao longo de 10 anos gira em torno de 90-95% enquanto os enxertos venosos possuem uma patência de 25-50% a depender do estudo.
Alguns centros cirúrgicos, baseados em estudo observacionais prévios que mostravam até uma redução de 20% em mortalidade quando comparada revascularização cirúrgica com mamária dupla em relação à mamária única, realizam tal procedimento. Entretanto, devido a maior complexidade do mesmo, maior potencial de complicações da esternotomia operatória e pela falta de estudos randomizados, a revascularização com mamária dupla não é realizada de rotina, apenas em alguns casos.
Diante desse cenário, um grupo de pesquisadores decidiu comparar as taxas de sobrevivência em 10 anos de pacientes submetidos à cirurgia de mamária dupla em relação aos indivíduos submetidos ao procedimento convencional. O presente estudo é uma análise interina do seguimento de 5 anos com a análise dos desfechos clínicos e de segurança.
Estudo multicêntrico, randomizado bloco e estratificados de acordo com o centro. Foram incluídos pacientes com indicação de revascularização miocárdica, mesmos os com indicação de urgência.  Pacientes com IAM em evolução, passado de revascularização, com indicação de revascularização por enxerto único ou com indicação de cirurgia valvar concomitante foram excluídos do estudo. 
O desfecho primário escolhido foi morte por qualquer causa em 10 anos.  O desfecho secundário de eficácia foi um composto de morte por qualquer causa; IAM; AVC; taxa de reintervenção.  Já o desfecho de segurança  foram sangramento; complicações na esternotomia; qualidade de vida, custos e custo efetividade.
Foi calculados que seriam necessários 2928 pacientes, assumindo uma taxa de eventos no grupo controle de 25%, para ter 90% de poder em detectar uma redução no risco absoluto de 5% no grupo de enxerto duplo-mamário, porém os autores não mostram no artigo, nem no suplemento como encontraram essa taxa de 25% de mortalidade no grupo de mamária única. A análise principal foi pelo princípio de intenção de tratar, porém foram feitas análise exploratórias para o desfecho primário “per-protocol “e “as treated”. Análise de sobrevida tempo para evento por Log Rank e riscos proporcionais de COX. Foi feita também uma análise subgrupo: diabetes (sim vs não), idade (<70 vs 70 anos), tipo de cirurgia (pump vs off pump), enxerto radial (sim vs não), número de enxertos (<3 vs ≥ 3) e FE (<50% vs ≥50%).
Quanto aos resultados cabe frisar que as taxas de perda e crossover foram muito pequenas, não contribuindo para redução do poder do estudo e da veracidade dos resultados encontrados. Também não houve quaisquer diferenças demográficas e nem quanto ao tratamento clínico e nem quanto ao procedimento cirúrgico entre os grupos (número de hemocomponenmtes, cirurgia com ou sem CEC, tempo de anóxia, tempo de ventilação mecânica/UTI entre outros).
Quando analisado o desfecho primário [8,4% vs 8,7% com RR 1,04 (0,81-1,32) com p NS) e secundário [12,7% vs 12,2% com RR 0,96 (0,79-1,17) com p NS) em 5 anos não houve diferenças entre os grupos. Em relação ao desfecho de segurança houve um aumento de complicações em relação à esternotomia [1,9% vs 3,5% com RR 1,87 (1,2-2,92), p 0,005 e NNH 62,5] com diferença estatisticamente significativa. Em relação a análise de subgrupo não houve nenhuma diferença entre os subgrupos bem como na análise de qualidade de vida e as análises exploratórias. Apesar de ser lógico que garantindo maior patência por um período de tempo prolongado reduziríamos desfechos, o presente estudo não mostrou diferenças entre os grupos. Entretato cabe algumas reflexões. 
Geralmente comparamos tratamentos diferentes (COURAGE tratamento clínico vs cirúrgico; SINTAX revascularização percutânea vs revascularização cirúrgica) para provar superioridade ou não inferioridade entre eles, considerando desfechos pré-determinados. No presente estudo foram comparados dois tratamentos cirúrgicos, apenas com uma diferença de técnica. Levando isso em consideração, o desfecho primário de morte por qualquer causa não foi o mais adequado, visto que já sabemos da grande eficácia da cirurgia tradiocional e acrescentar mais uma mamária dificilmente iria conferir redução adcional de mortalidade. Talvez o desfecho primário mais adequado pudesse ser um composto de angina recorrente, novo IAM, necessidade de nova revascularização no mesmo território e mortalidade cardiovascular.
Outra questão foi o uso do AVCi como desfecho de eficácia secundário. A cirurgia de revacularização não tem o potencial de reduzir a incidência de tal efemeridade, entretanto é sabido qiue o AVCi é uma potencial complicação da mesma. Seria mais adequado o AVCi ter sido utilizado como desfecho de segurança.
Apesar dessas ressalvas o estudo foi bem conduzido metodologicamente, tendo os autores, como prova de boa fé, publicado esse artigo com os achados de 5 anos de seguimento além de estarem continuando o estudo para a posteriori publicar seu resultado final. Provavelmente não haverá mudanças nos resultados e dificilmente alguem irá realizar um novo estudo desse tipo caso se concretize negativo. Entretanto, os resultados negativos são tão importantes quanto os positivos, pois nos mostram que determinada intervenção que a princípio poderia ser benéfica, não é de fato, evitando que nossos pacientes sejam submetidos à procedientos com pouca ou nenhuma eficácia, onde estariam sob risco de seus efeitos adversos.