domingo, 21 de setembro de 2014


 A frequência cardíaca elevada é um marcador de risco cardiovascular na população geral e entre pacientes com doença cardíaca. Diante disso, a redução da frequência cardíaca permanece como um importante ponto no manejo de pacientes com angina estável, visto que promove redução de sintomas e isquemia. Beta-bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio são classes comumente utilizadas para esse fim, embora seu uso possa ser limitado por reações adversas ou contraindicações.  A ivabradina é um inibidor específico e seletivo da corrente If do nódulo sinoatrial que promove redução da frequência cardíaca, sem afetar a pressão sanguínea ou função sistólica do ventrículo esquerdo.  Em 2010, o estudo SHIFT avaliou a adição de ivabradina ao tratamento clínico padrão de pacientes com insuficiência cardíaca crônica, tendo demonstrado redução significativa no desfecho primário composto por morte cardiovascular ou hospitalização por piora da insuficiência cardíaca.

No início do mês de Setembro foi apresentado no Congresso Europeu de Cardiologia e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine o ensaio clínico SIGNIFY.  Este estudo avaliou a Ivabradina na doença arterial coronariana estável, sem insuficiência cardíaca. Foram randomizados 19102 pacientes em ritmo sinusal, para receberem Ivabradina 7,5 mg, duas vezes ao dia, versus placebo. Todos os pacientes estavam recebendo terapia padrão com aspirina, estatina, IECA e beta-bloqueador.  A dose da Ivabradina poderia ser ajustada objetivando uma frequência cardíaca alvo entre 55 e 60 bpm.  Foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, que incluiu uma fase de run-in, ou seja, antes de serem randomizados, os dois tratamentos foram testados e só entraram no estudo os pacientes que toleraram o tratamento. Portanto, trata-se de uma amostra selecionada, o que reduz a validade externa do estudo quanto à segurança.

O desfecho primário avaliado foi um composto de morte cardiovascular ou IAM não fatal. Os desfechos secundários incluíram os componentes do desfecho primário mais morte por qualquer causa.  O follow-up médio foi de 2,75 anos e a análise de eficácia foi pelo princípio da intenção de tratar.

Em 3 meses, a média da frequência cardíaca foi de 60.7 ± 9 bpm no grupo Ivabradina e 70.6 ±10,1 bpm no grupo placebo e essa diferença se manteve ao longo do estudo. Não houve diferença significativa entre os grupos na taxa do desfecho primário (HR 1.08; 95%IC 0.96 – 1.20).  Além disso, quando avaliamos os componentes do desfecho primário isoladamente, não existe diferença significativa entre os dois grupos na taxa de morte cardiovascular  (HR 1,1; 95%IC 0.94 – 1.28) ou na incidência de IAM não fatal (HR 1.06; 95%IC 0.94 – 1.21).  Na avaliação de subgrupo, pacientes com angina CCS classe ≥ 2 apresentaram aumento na incidência do desfecho primário no grupo Ivabradina (HR 1,18; 95%IC 1.03 – 1.35; P: 0,018).

A taxa de eventos adversos foi significativamente maior no grupo Ivabradina ( 73,3% VS. 66,9%; p < 0.001), sendo a bradicardia o sintoma mais comum ( 18% VS 2,3%; p < 0.001).

Diante dos achados encontrados neste estudo bem desenhado, o uso uso da ivabradina em pacientes com doença arterial coronariana estável sem insuficiência cardíaca não deve ser encorajado, visto que não apresenta benefícios e aumenta o risco de eventos adversos. Devemos destacar que trata-se de uma população superselecionada pela fase de run-in e que no mundo real a incidência de efeitos adversos deve ser ainda maior.

quarta-feira, 3 de setembro de 2014



Em junho deste ano (2014) foi publicada no  Annals of Internal Medicine uma interessante revisão sistemática comparando as estratégias de controle do ritmo x controle da frequência cardíaca (FC) no manejo dos pacientes com fibrilação atrial (FA). Sabemos que a FA, como importante problema de saúde pública, traz consigo uma associação substancial com mortalidade, morbidade e altos custos para o sistema de saúde. Diante de tantas incertezas na segurança e efetividade das estratégias de controle do ritmo x frequência, o que temos atualmente em termos de evidência científica?
Buscando respostas, os autores escolheram uma série de questões a serem avaliadas: 1) Controle do ritmo x frequência; 2) Medicações usadas no controle da frequência; 3) Controle da frequência estrito x leniente; 4) Terapia não-farmacológica x medicações (controle da frequência); 5) Cardioversão elétrica (CVE) x drogas anti-arrítmicas (DAA) na restauração do ritmo sinusal; 6) Ablação por cateter x Ablação cirúrgica x drogas anti-arrítmicas na manutenção do ritmo sinusal.
A fonte dos dados envolveu as plataformas do PubMed, EMBASE e Cochrane Database, coletados de janeiro de 2000 a novembro de 2013. Como critérios de seleção tivemos ensaios clínicos randomizados, publicados em inglês e que estabelecessem avaliações comparativas entre as estratégias de controle do ritmo x frequência, com terapia farmacológica ou não farmacológica, em adultos com FA. No entanto, devido a escassez de estudos avaliando o controle estrito x leniente da FC e a terapia de ressincronização cardíaca (TRC) x outras terapias de controle do ritmo, foi permitida a inclusão de estudos observacionais para estas análises.
Os desfechos avaliados foram: conversão para ritmo sinusal, manutenção deste, recorrência da FA em 12 meses, desenvolvimento de cardiomiopatia, mortalidade (geral e cardíaca), IAM, hospitalização por causas cardiovasculares, sintomas de insuficiência cardíaca (IC), controle dos sintomas da FA, qualidade de vida, status funcional, AVC ou eventos embólicos, sangramentos e efeitos adversos do tratamento.  
Para cada comparação tratamento e desfecho de interesse, determinou-se a viabilidade de completar uma avaliação quantitativa (meta-análise) com base no volume de literatura relevante, homogeneidade conceitual dos estudos e na integralidade do relato dos resultados. Foi realizada uma meta-análise para os resultados de que pelo menos três estudos relatassem.
Quando analisou-se controle FC x controle do ritmo, todas estratégias foram agrupadas juntas, independentemente se eram intervenções medicamentosas ou procedimentos. Já as comparações entre as intervenções farmacológicas foram agrupadas por classe, sendo que betabloqueadores (BB) e bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) foram colocadas no mesmo grupo.
Os procedimentos avaliados foram: CVE, ablação do NAV, ablação da FA por isolamento da veias pulmonares (VP) e os diferentes tipos de procedimento-labirinto. Ainda foram feitas comparações entre medicações x procedimentos. A abordagem escolhida para classificar o nível das evidências  foi a "strength of evidence (SOE)", usada para cada desfecho. Esta leva em consideração o risco de viés, consistência, linearidade, precisão, confusão plausível que poderia diminuir o efeito observado, força da associação (magnitude do efeito) e viés de publicação, sendo graduada conforme a seguinte tabela:

Foram inicialmente selecionadas 10.495 citações, restando cerca de 570 artigos após leitura dos abstracts e 162 estudos após leitura dos textos e exclusão de artigos que não atendessem aos critérios de seleção.
Em relação à mortalidade geral, cardiovascular e AVC, quando comparados controle do ritmo x FC, nos 8 estudos selecionados, não foi encontrado diferença estatisticamente significante que favorecesse um dos grupos. Vale a ressalva de que estes resultados foram ditados por basicamente 2 grandes estudos que não mostraram benefícios de uma estratégia em relação à outra e por pequenos estudos imprecisos (amplo intervalo de confiança), reforçando a hipótese nula. A força desta evidência foi classificada como moderada e os autores descrevem que houve nestes estudos uma grande inclusão de pacientes idosos e com sintomas leves.
Foi ainda feita a ressalva de que o valor de Q para mortalidade geral foi elevado. Mas o que é esse "Q"? Significa teste Q de Cochran, que traduz o método mais utilizado para avaliar a heterogeneidade e parte do pressuposto que os achados dos estudos primários são iguais (hipótese nula) e verifica se os dados encontrados refutam esta hipótese. Se a hipótese nula for confirmada, os estudos são considerados homogêneos (p > 0,05). Mas como chegamos ao nosso conhecido I² a partir do valor de Q? Podemos usar a seguinte fórmula:


  O Q é obtido através de uma complexa fórmula, neste caso já fornecido no texto, e o J representa a quantidade de estudos. O I² pode variar de valores negativos até 100%. Quando o valor for negativo ele é igualado a 0. Interpretativamente, uma escala com um valor próximo a 0% indica não heterogeneidade entre os estudos, próximo a 25% indica baixa heterogeneidade, próximo a 50% indica heterogeneidade moderada e próximo a 75% indica alta heterogeneidade entre os estudos. Com base nesses fundamentos, concluímos que houve uma considerável heterogeneidade em relação aos estudos que avaliaram o desfecho mortalidade, mais um dado que nos faz aderir à hipótese nula.
Em relação à desfechos menos duros, o controle do ritmo foi melhor em termos de manutenção do ritmo sinusal, o controle da FC foi superior em termos de hospitalizações por causas cardiovasculares e não houve diferença em relação à taxa de sangramentos, todos resultados já esperados.
Na análise entre as medicações usadas no controle da FC, um dado interessante: a maioria dos dados são insuficientes ou com baixa força de evidência para afirmar superioridade de uma classe em relação à outra. A exceção foi a comparação entre a digoxina e os BCC, estes últimos superiores, possivelmente pela deficiência da digoxina no controle da FC durante o esforço. Talvez seja a partir de uma extrapolação inadequada desta comparação que postulou-se o mito defendido por alguns de que os BCC são a melhor classe no controle da FC.
Comparando as estratégias de controle da FC estrito x leniente, devido a escassez de estudos (01 ECR de boa qualidade), foram incluídos mais 2 estudos observacionais na análise. De qualquer forma, não houve diferenças estatisticamente significantes em termos de  mortalidade geral e CV, sintomas de IC, hospitalização CV, sangramentos, qualidade de vida ou controle de sintomas.
Foram avaliados 4 estudos na comparação do controle da FC não farmacológico x medicamentos. Foi observado menor FC em 12 meses a favor do grupo submetido aos procedimentos, porém sem diferenças em relação à capacidade de exercício. Estes estudos avaliaram: 1) implante de MP (VVI) + ablação do feixe de His x MP (VVI) + medicações; 2) ablação do NAV + MP (VVI) x medicações. No desfecho mortalidade e eventos CV, não foi encontrada diferença nas seguintes comparações: 1) ablação do NAV + MP (DDD) + medicações x ablação do NAV + MP (VVI); 2) ablação do NAV + MP (VVI) x medicações.
Quanto a conversão para o ritmo sinusal, os 4 ensaios foram unânimes em favor do uso da energia bifásica em relação à monofásica, com alta força da evidência. Comparando CVE com as pás na posição ântero-lateral x ântero-posterior, foi demonstrado um potencial benefício da posição ântero-lateral, com baixa força de evidência. Quanto aos protocolos de energia, o de 360J foi superior ao de 200J monofásico, com alta SOE. Ainda com relação a conversão para ritmo sinusal, houve um potencial benefício em favor da Amiodarona em relação ao Sotalol, mas sem significância estatística e com baixa SOE.
Comparando o isolamento da VP x DAA na manutenção do ritmo sinusal, foi constatado benefício do primeiro, com SOE forte em pacientes com pouca ou sem doença estrutural e com aumento leve ou sem aumento de AE. Apesar da ressalva da grande heterogeneidade (I²=75%) entre os 9 estudos avaliados, todos eles mostram um benefício consistente neste desfecho avaliado.
Os autores então concluem: 1) as estratégias de controle de frequência e ritmo têm eficácia comparável entre os desfechos em pacientes primariamente idosos com sintomas leves de FA; 2) o isolamento da veia pulmonar é melhor que as medicações antiarrítmicas na redução da recorrência da FA em pacientes jovens com FA paroxística e doença estrutural cardíaca leve; 3) pesquisas futuras devem discutir as incertezas relacionadas a subgrupos de interesse e o efeito das diferentes terapias nos desfechos clínicos de longo prazo.

Vimos então uma boa metanálise, que não preocupou-se apenas em agrupar os dados, mas também avaliou objetivamente o nível das evidências encontradas. Além disso trouxe uma importante reflexão sobre as atitudes que tomamos no cotidiano em relação à FA. Às vezes, consolidamos em nossas mentes que determinadas condutas têm um alto grau de evidência, quando, na verdade, as evidências são fracas e insuficientes. Por outro lado, muitas vezes esquecemos que um grande número de evidências aparentemente inconclusivas, concluem que pode não haver benefício de uma determinada conduta sobre a outra.