segunda-feira, 29 de maio de 2017

LEVO-CTS: é melhor prevenir do que remediar?


Qual a possibilidade de uma droga que “aumente a força” de contração cardíaca evitar síndrome de baixo débito, em pacientes com disfunção sistólica grave, encaminhados para cirurgia cardíaca? A princípio poderíamos considerar isso algo óbvio, afinal nada mais intuitivo do que essa associação, entretanto, falando em ciência, apenas isso não é suficiente, portanto as ideias devem ser devidamente testadas.
E justamente isso foi avaliado no LEVO-CTS: a eficácia e segurança do Levosimendan para evitar síndrome de baixo débito em pacientes de alto risco encaminhados para cirurgia. Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, com pacientes com fração de ejeção ≤ 35% com indicação de cirurgia cardíaca e uso de circulação extracorpórea. As cirurgias contempladas foram: revascularização do miocárdio (CABG), CABG com intervenção na valva aórtica, cirurgia na valva mitral ou qualquer combinação desses procedimentos. Vale ressaltar que no protocolo a medicação / placebo eram iniciados antes de iniciar a cirurgia e eram continuadas por até 24 horas após o procedimento. Para a análise de eficácia foram considerados 2 desfechos primários: 1- combinado de quatro componentes (morte em 30 dias, infarto perioperatório em 5 dias, terapia de substituição renal (TSR) em 30 dias e uso de dispositivo de assistência ventricular esquerda em 5 dias); 2- combinado de dois desfechos (morte em 30 dias ou uso de dispositivo de assistência ventricular esquerda em 5 dias). Vale ressaltar que foi calculado tamanho amostral específico para cada um dos componentes, evitando assim o problema das múltiplas comparações. Se por um lado isso foi algo positivo, devemos dizer que o cálculo para o 2º desfecho primário foi fraco, sendo definido um poder de apenas 61% para a redução definida.
Com relação aos resultados, as características de ambos os grupos, assim como as das cirurgias e medicações utilizadas, foram semelhantes. Como esperado são pacientes graves, com múltiplas comorbidades e a principal indicação foi a de CABG. Com relação à segurança, não houve grandes efeitos adversos, sendo o principal motivo para descontinuidade da medicação a ocorrência de hipotensão, apesar de ter sido igual em ambos os grupos.
Com relação à análise do desfecho primário, não houve diferença entre os grupos, tendo ocorrido os diferentes desfechos igualmente em ambos os grupos. Importante observar que o número de desfechos necessários para análise foi atingido, reforçando a validade do resultado esperado. Portanto, visto isso, podemos afirmar que o Levosimendan não preveniu a ocorrência de síndrome de baixo débito nos pacientes com IC grave encaminhados para cirurgia. Uma observação interessante da análise de subgrupo é a incidência da síndrome em ambos os  grupos, apesar de estatisticamente significante a diferença a favor do grupo droga, por ser desfecho secundário, não podemos cravar isso como uma evidencia a favor da droga. Mas chama atenção a ocorrência de síndrome de baixo débito em ¼ dos pacientes do grupo placebo (108 pacientes), ou seja, aqueles que teoricamente seriam beneficiados pelo uso de inotrópicos positivos.

Portanto, apesar da ideia de prevenção ser algo intuitivo, não houve benefício clínico nesta conduta. Isso apenas reforça a necessidade de sempre estarmos atentos ao real valor das ações tomadas. Afinal, diversos são os vieses cognitivos que nos levam a considerar óbvias decisões muitas vezes pouco exploradas. Devemos pensar valor no sentido mais amplo da palavra, seja econômico, eficácia, efeitos adversos e praticidade da realização. Não devemos nos empolgar pelo novo sem antes refletir em todas as suas consequências. 

terça-feira, 9 de maio de 2017

SURTAVI: Troca de Válvula Aórtica por Cateter em pacientes de risco cirúrgico intermediário

Resultado de imagem para reflexo no espelho desenho


         A indicação de tratamento cirúrgico de Estenose Aórtica (EAo) importante em pacientes sintomáticos é inquestionável. Entretanto, há duas formas de fazê-lo. Por cirurgia aberta e Transcateter (TARV). Classicamente, reservamos a indicação de TARV para pacientes de risco cirúrgico elevado. Seguindo o racional de que podemos extrapolar a estimativa de benefício para pacientes de risco cirúrgico intermediário, foi publicado em Maio de 2016 o estudo PARTNER 2, que mostrou não inferioridade de TARV frente ao tratamento cirúrgico convencional.
       Com objetivo muito semelhante, o estudo SURTAVI (Surgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation), publicado em Março de 2017, também no NEJM, comparou essas duas opções terapêuticas para pacientes com EAo importante, sintomáticos, de risco cirúrgico intermediário. O resultado foi o mesmo: TARV é não inferior. Então porque publicar um estudo praticamente igual? O que a conclusão do SURTAVI nos acrescenta? Para responder a primeira pergunta é preciso entender que entre o desenho do estudo e sua publicação se passam alguns anos. Então o que ocorreu foi que dois grupos pensaram em testar a mesma hipótese em um período semelhante e um grupo terminou antes do outro. Para responder a segunda é preciso ir mais além. Segundo Sir Austin Bradford Hill, epidemiologista britânico que propôs critérios de Causalidade, quando existe uma reprodutibilidade de uma determinada conclusão em mais de um estudo, a chance chance dessa conclusão ser verdadeira é maior. Este princípio é conhecido como Consistência.
       Outros pontos merecem ser contemplado em uma análise mais criteriosa do SURTAVI. Pacientes de risco intermediário foram definido pelo escore STS com mortalidade estimada de 3 a 15%. Além disso, 80% dos pacientes tinham mais de 75 anos. Dessa forma, a população estudada não parece ser tão risco intermediário assim, o que poderia favorecer o tratamento via TARV, por ser menos invasivo e de menor risco.
       Outro destaque diz respeito a um desfecho de segurança: a taxa de implante de marcapasso definitivo no grupo TARV foi de 25,9% contra 6,6% no grupo de cirurgia convencional. Certamente é um número que chama a atenção e que deve ser pesado na decisão compartilhada com o paciente.
       Seguindo nossa análise crítica, ensaios clínicos representam o mundo ideal onde todos as variáveis são controladas e os resultados mostrados traduzem ou não a eficácia do tratamento. Quando tentamos incorporar os dados de um estudo na pratica, esbarramos em uma série de dificuldades que não estão presentes no ambiente controlado de um ensaio clínico. Por isso, habitualmente, o tratamento tem uma performance pior no mundo real (à isso damos o nome de efetividade). Podemos evidenciar esse conceito claramente nos resultados de mortalidade geral em 30 dias no grupo cirúrgico que foi de 1,7%. Este valor está muito abaixo do estimado para população do estudo pelo EuroSCORE (11,9%) e pelo STS (3 a 15%). Dessa forma, devemos levar em consideração no nosso pensamento clínico, para nossos pacientes do dia a dia, que ao indicar uma cirurgia convencional para EAo importante, a mortalidade esperada no curto prazo será maior que a presente no estudo.
       Por fim, ficamos com a mensagem de que o estudo ratifica a indicação segura de TARV para pacientes com EAo sintomática de médio risco cirúrgico.

terça-feira, 2 de maio de 2017

Rivaroxabana x Aspirina: mais do mesmo?



Rivaroxabana x Aspirina: mais do mesmo?




O tromboembolismo venoso (TEV) está entre as principais causas de morte por doenças cardiovasculares no mundo, atrás apenas do infarto agudo do miocárdio e do acidente vascular cerebral. Ele possui espectro de apresentação que vai desde a trombose venosa profunda até o tromboembolismo pulmonar agudo, de acordo com a gravidade crescente de acometimento, sendo seu tratamento baseado na anticoagulação plena dos pacientes por 3 meses ou mais, dependendo do equilíbrio entre o risco de tromboembolismo venoso recorrente e o risco de sangramento.

Embora a anticoagulação prolongada seja eficaz para a prevenção de TEV, o risco de sangramento frequentemente leva a uma resistência em continuar o anticoagulante para além de 6 a 12 meses. Tentativas para reduzir o risco de hemorragia quando o tratamento é prolongado incluem o uso de anticoagulantes de dose terapêutica mais baixa ou o uso de aspirina no local de um agente anticoagulante.

Em 18 de Março de 2017, foi publicado na New England o artigo entitulado por : "Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism", um estudo randomizado, duplo - cego onde foram identificados 3396 pacientes com tromboembolismo venoso para receber Rivaroxabana uma vez por dia (em doses de 20 mg ou 10 mg) ou 100 mg de aspirina. O mesmo tinha como objetivo comparar as doses de Rivaroxabana de 20 e 10mg entre si, além de compará-las à aspirina, utilizando como desfecho de eficácia TEV sintomático recorrente fatal ou não-fatal e como desfecho de segurança, presença de sangramento significante. Foi concluído que o risco de um evento de tromboembolismo recorrente foi significativamente menor com Rivaroxabana seja uma dose de tratamento (20 mg) ou uma dose profilática (10 mg) do que com aspirina, sem um aumento significativo nas taxas de sangramento.

Foi determinado que a ocorrência de 80 eventos primários de eficácia resultariam numa potência de 90% para mostrar a superioridade de cada dose de Rivaroxabana em vez de Aspirina (nível alfa de 5% nos dois lados), assumindo uma relação de redução de risco de 70% com 20 mg de Rivaroxabana e de 60% com a dose de 10 mg. Um evento primário de eficácia ocorreu em 1,5% dos pacientes que estavam a receber 20 mg de Rivaroxabana e em 1,2% que receberam 10 mg, em comparação com 4,4% que receberam 100mg de aspirina. Ambas as doses de Rivaroxabana foram superiores à aspirina (razão de risco para 20 mg de Rivaroxabana vs aspirina, 0,34; Intervalo de confiança 95% [Cl], 0,20 a 0,59 e para 10 mg de Rivaroxabana vs aspirina, 0,26; IC 95%, 0,14 a 0,47; P <0,001 para ambas comparações). NNT de 34 (20mg Rivaroxabana x aas) e 31 (10mg Rivaroxabana x aas). Em relação ao desfecho de segurança (presença de sangramento), 0,5% ocorreu no grupo de 20 mg de Rivaroxabana, 0,4% no grupo de 10mg e 0,3% no grupo aspirina.

Este estudo não nos traz grandes surpresas, visto que o tratamento de longa duração com anticoagulantes orais já demonstrou ser eficaz para prevenir a recorrência de TEV, sendo a aspirina claramente inferior. Saber que não há diferença considerável no risco de sangramento entre eles talvez encoraje um pequeno grupo que tinha receio de prolongar a terapia em razão do risco de sangramento, sendo que, o benefício com o prolongamento da terapia a despeito do sangramento já está bem estabelecido.