domingo, 25 de agosto de 2013


A New Risk Scheme to Predict Ischemic Stroke and Other Thromboembolism in Atrial Fibrillation: 
The ATRIA Study Stroke Risk Score


Sempre que alguma novidade surge, há o risco de ser vista com certo ceticismo e desconfiança enquanto outras são vistas como verdadeiros milagres, mesmo que ainda como promessas futuras. A história da medicina é cheia desses exemplos. Algumas com enredo dramático, como a revolta das vacinas, onde a falta de informações e a violência das autoridades combinada com a ignorância da população favoreceu o fracasso de uma excelente campanha sanitarista e por pouco não terminou em um golpe militar. No oposto, temos a terapia com células tronco, cujos resultados, ainda que incipientes e longe de se tornarem rotina na prática médica, alimentam o sonho de milhares de pessoas para as quais a medicina moderna ainda não tem tratamento.
Entre os extremos temos aquelas novidades que passam despercebidas pela maioria da população, mas que colocam em questão muito das verdades do dia a dia do nosso consultório e nas quais embasamos nossas condutas. Assim fez o ATRIA, com sua proposta de um novo escore de risco para acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) e tromboembolismos (TE) em pacientes portadores de fibrilação atrial (FA) não valvar, justificando que essa arritmia comum está associada a um aumento do risco de AVCI e que os já conhecidos CHADS2 e CHAD2S2-Vasc possuem moderada capacidade para prever a ocorrência desses eventos, repercutindo na tomada de decisão antitrombótica.
Para tanto, esse estudo, inicialmente com uma coorte observacional que contou com 10.927 pacientes com FA não valvar selecionadas do banco de dados de um convênio, gerando um N de 32.609 pessoas-anos e resultando em 658 eventos, dos quais 643 eram AVCI, foi dividida em uma coorte derivação com 2/3 desses pacientes, da qual foram extraídos as variáveis empregadas no escore e uma coorte validação com o 1/3 restante. Uma segunda coorte observacional denominada de ATRIA Cardiovascular Research Network (CVRN) composta de 26.263 pessoas-ano e com 496 eventos replicou a primeira coorte, validando externamente o escore ATRIA.
A novidade desse novo escore fica por conta da inclusão de duas novas variáveis em relação ao CHADS2 e CHAD2S2-VAsc: proteinúria ou baixa taxa de filtração glomerular cujo ponte de corte foi 45 ml/minuto e doença renal em fase tardia com necessidade de diálise. Ele também reclassifica as faixas etárias em < 65 anos, 65 a 74 anos, 75 a 84 anos e > 85 anos, atribuindo pontos conforme a idade e que são modificados se há história de AVCI prévio, pois se observou uma interação entre essas duas variáveis que levaram ao aumento no número de eventos isquêmicos em pacientes com eventos tromboembólicos prévios.

Os resultados do ATRIA são descritos como superiores aos dos outros dois escores envolvidos no estudo. Com base na população estudada, o ATRIA mostrou-se capaz de classificar pacientes como de baixo risco e alto risco de uma forma mais homogênea, restando poucos pacientes na faixa de moderado risco, onde as tomadas de decisões são mais difíceis. Em relação ao CHADS2, temos uma reclassificação de pacientes de baixo a moderado risco para alto risco, enquanto que em relação ao CHADsS2-Vasc, os pacientes foram reclassificados de alto para moderado e baixo risco. Vale ressaltar que isso é feito com diferentes pontos de corte entre os escores, ou seja, o ATRIA classifica como baixo risco < 1%, moderado de 1 a 2% e alto risco > 2% de eventos, enquanto que os outros dois escores tem pontos de corte diferentes. Talvezseja difícil aceitar que um paciente hipertenso, diabético e com insuficiência cardíacaconsiderado de alto risco pelo CHAD2S2-Vasc, antes saindo do nosso consultório com uma receita de varfarina em mãos, agora não seja anticoagulado pois é baixo riscono ATRIA. Mas, a superioridade do ATRIA sobre seus concorrentes é confirmada pela estatística-c, justificando sua tomada de decisão, uma vez que a diferença na ocorrência dos eventos totais entre os dois métodosfoi de 0,04, o que é considerado satisfatório na comparação de dois escores. Quebra de paradigmas nunca foi fácil. 

segunda-feira, 12 de agosto de 2013


WARFARIN, ASPIRIN, OR BOTH AFTER MYOCARDIAL INFARCTION


Historicamente, em meados de 2002, a dupla antiagregação plaquetária com AAS e Clopidogrel tinha cheiro de novidade e ainda não estava consolidada na prevenção secundária para ocorrência de eventos trombóticos em pacientes pós-infarto agudo do miocárdio (IAM). Lembramos que o CURE foi publicado em 2001. Sabendo que pacientes após IAM apresentam um risco de 15 a 20% de ocorrência de um novo evento coronariano e de morte, eram utilizadas terapias antitrombóticas com agentes anticoagulantes ou antiplaquetários orais na prevenção secundária com intuito de reduzir a ocorrência de desfechos duros como reinfarto, morte e acidente  vascular cerebral. Entretanto, conhecimentos sobre a utilização dessas terapias de forma isolada ou combinada, nesse contexto, eram limitados. Estudos prévios já haviam comparado a Warfarina com o AAS após o IAM, não demonstrando diferenças estatísticas significativas na taxa de morte e reinfarto. Também foram publicados estudos comparando o uso isolado de Warfarina com Warfarina em baixa dose associada ao AAS, não demonstrando benefícios de uma terapia sobre a outra, embora exista a critica de que a Razão Normalizada Internacional (IRN) utilizada nesses estudos estivessem abaixo da faixa terapêutica.
Em virtude da inconsistência dos resultados encontrados nesses estudos, o WARIS II propôs realizar um comparativo entre a utilização da Warfarina versus AAS versus Warfarina associada ao AAS  como terapia antitrombótica de longo prazo, avaliando sua eficácia e segurança na prevenção secundária pós IAM. Nesse estudo randomizado, multicêntrico,com seguimento médio de 4 anos, foram selecionados e distribuídos aleatoriamente 3630 pacientes pós IAM, antes da alta hospitalar, em 03 grupos:  1216 receberam Warfarina preconizando um INR entre 2,8 a 4,2; 1206 receberam aspirina (160 mg por dia) e 1208 foram tratados com aspirina (75 mg por dia) combinada com Warfarina numa dose destina a atingir um INR entre 2,0 a 2.5. Foram considerados elegíveis pacientes de ambos os sexos, com idade inferior a 75 anos de idade, hospitalizados por IAM. Foram excluídos aqueles com qualquer contra indicação para uso das drogas do estudo, portadores de doença maligna ou com potencial baixa adesão ao tratamento. O desfecho principal foi um composto de morte, reinfarto não fatal, ou acidente vascular cerebral tromboembólico.
O desfecho principal ocorreu em 241 dos 1206 doentes que receberam AAS (20%); 203 de 1216 do grupo Warfarina (16,7%) e 181, de 1208 do grupo Warfarina e AAS (15%), não ocorrendo diferença estatística significativa no numero de eventos entre os dois grupos que receberam Warfarina. O INR médio foi de 2,8 em pacientes que receberam warfarina isolada e  de 2,2 em pacientes tratados com a terapia combinada. Em uma avaliação transversal do valores do INR observou-se que no grupo Warfarina, 34% dos valores de INR estavam abaixo de 2,8, e 4% eram acima de 4,2. No grupo da terapia combinada, 23%dos valores ficaram abaixo de 2,0 e 30% acima de 2,5. Foram registrados 69 grandes episódios de sangramento maior não-fatais: 8 no grupo aspirina (0,17%) 33 no grupo Warfarina (0,68%) e 28 no grupo da terapia combinada (0,57%) alcançando diferença estatística significativa. Ao final do estudo foi observada uma superioridade da Warfarina em combinação com aspirina (redução de risco relativo de 29%), bem como da Warfarina isolada (redução de risco relativo em 19%) quando comparada com a aspirina na redução do composto final.O principal benefício da Warfarina mais aspirina e warfarina isolada foi à prevenção do reinfarto não fatal e do acidente vascular cerebral tromboembólico, não repercutindo sobre a mortalidade. Em contrapartida, houve um maior risco de sangramento nos grupos em que foi utilizada a Warfarina.
Conduzido de forma adequada, o WARIS II demonstrou benefícios do uso Warfarina isolada ou em combinação com o AAS em relação ao AAS isolado, sem incorrer em erros metodológicos que pudessem colocar em xeque seus resultados. Entretanto, esse estudo passou despercebido, talvez ofuscado pela incipiente dupla antiagregação plaquetária com AAS e Clopidogrel demonstrados pelo CURE, capaz de reduzir significativamente o risco do desfecho composto de óbito decorrente de causas vasculares, reinfarto do miocárdio não fatal, ou acidente vascular cerebral em pacientes com IAM sem supra-desnivelamento do segmento ST, seja pela sua praticidade de uso, uma vez que dispensa a medida rotineira do IRN ou pelo forte lobby da indústria farmacêutica.





quinta-feira, 1 de agosto de 2013

Renal sympathetic denervation in patients with
treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial 

É fundamentado que o tratamento da hipertensão arterial está associado à redução de eventos cardiovasculares. Para essa finalidade são orientadas intervenções que incluem medidas farmacológicas e não farmacológicas. Entretanto, em uma grande parcela da população, a utilização das várias drogas disponíveis como monoterapia ou de forma combinada associada à mudança do estilo de vida não são capazes de reduzir efetivamente os níveis pressóricos às metas preconizadas. O fracasso dessas estratégias sugere que a fisiopatologia subjacente é refratária as intervenções disponíveis. No contexto da hipertensão refratária, sabe-se que a modulação do centro simpático renal pode estimular a liberação de renina, aumento da reabsorção de sódio tubular e redução do fluxo sanguíneo contribuindo para o desenvolvimento e perpetuação da hipertensão arterial. Baseado nessa hipótese foi desenvolvido recentemente a tecnologia de um cateter endovascular que permite realizar a denervação seletiva empregando energia de radiofreqüência nos nervos simpáticos localizados na adventícia das artérias renais como alternativa para o tratamento da hipertensão refratária.

Com o racional de que o tratamento para hipertensão arterial é falho por ser uma patologia multifatorial e que a denervação simpática renal reduziria a atividade simpática e conseqüentemente a liberação de renina, promovendo melhor controle dos níveis pressóricos, o Symplicity, um estudo internacional multicêntrico, randomizou pacientes com idade entre 18 e 85 anos, considerados hipertensos refratários, com pressão sistólica > 160 mmHg (≥ 150 mmHg em pacientes com diabetes melito tipo 2) e em uso de três ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Como parte do processo de seleção, os pacientes foram obrigados a registrar duas vezes por dia a pressão arterial aferida por aparelho automático em casa e documentar o uso das drogas anti-hipertensivas durante 2 semanas. Aqueles pacientes cuja pressão arterial estava abaixo dos critérios acima citados foram excluídos. Antes da randomização, os pacientes foram submetidos a avaliação anatômica da artéria renal com duplex renal, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou angiografia renal para confirmar a elegibilidade para a realização do procedimento (ablação), com exclusão daqueles com estenose significativa da artéria renal, intervenção anterior da artéria renal ou anatomia da artéria renal não favorável ao tratamento (< 4 mm de diâmetro, < 20 mm de comprimento). Também foram critérios de exclusão uma taxa de filtração  glomerular estimada inferior a 45 mL/min por 1,73 m², diabetes tipo 1,  estenose valvular cardíaca grave, gravidez ou gravidez planejada durante o estudo, história de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente cerebrovascular nos últimos seis meses. 

O desfecho primário de eficácia foi a redução da pressão sistólica após 6 meses da randomização. Os desfechos de segurança foram complicações agudas e crônicas do procedimento (redução de eGFR > 25% ou nova estenose > 60% confirmada por angiograma em 6 meses). No transcorrer do estudo foram permitidos ajustes nas doses dos anti-hipertensivos quando essas se faziam necessárias. Cento e seis (106) pacientes foram selecionados para o estudo, dos quais 52 pacientes foram alocados no grupo intervenção para denervação renal e 54 pacientes foram alocados no grupo controle. Quarenta e nove (94%) do grupo intervenção e 51 (94%) do grupo controle foram avaliados para o desfecho primário em 6 meses.

De antemão, ficamos impressionados com a diferença na pressão arterial entre os grupos com redução de 32/12 ± 23/11 mmHg comparado a aumento 1/0 ± 21/10 mmHg no grupo controle (p <0,0001). Essa notável diferença corresponde a uma queda de 20/12 mmHg em 32 pacientes no grupo intervenção comparado a um aumento de 2/0 mmHg no grupo controle. Nos perguntamos, então, se houve diferença entre o tratamento medicamentoso entre os grupos que pudesse justificar este dado e a resposta é não! De forma surpreendente foi relatado um decréscimo de 20% das medicações no grupo intervenção. Sendo assim, poderíamos concluir que a queda dos níveis pressóricos foi realmente devido a intervenção (ablação). Importante relatar, também, que não houveram complicações mencionados à intervenção. Nesse estudo foi observado redução de 10 mmHg em 84% dos pacientes tratados com ablação.

Estamos, então, diante da possibilidade de controle real da HAS? Antes de chegarmos a uma conclusão precisamos averiguar como foi aferido os níveis pressóricos. Aí que entra a grande questão: a diferença detectada foi da mensuração da PA no consultório e em nível domiciliar. Apesar da disponibilidade do MAPA, método sabidamente mais eficaz para checarmos o controle dos níveis pressóricos, este não foi o método escolhido para comprovação do efeito. O MAPA, utilizada em cerca de 50% dos pacientes, mostrou redução de 11/7 mmHg (DP:15/11 mmHg) no grupo intervenção. Resultados esses bem mais modestos! Apesar da manutenção da significância estatística provavelmente pelo fato de ser uma variável numérica, nos questionamos quais os motivos que levaram os autores a não utilizar os resultados obtidos com o MAPA para analise final do estudo.

Os autores associam à redução dos níveis pressóricos a redução de desfechos cardiovasculares. Essa inferência é tendenciosa e não deveria estar na conclusão, já que a redução da pressão arterial não garante redução dos desfechos clínicos.

Entendemos, então, em sendo este um estudo de fase II, será importante que se avance para um estudo científico maior (desfechos clínicos) com a finalidade de assegurar a eficácia desta intervenção para podermos começar a selecionar qual dos nossos pacientes portadores de hipertensão arterial irão se beneficiar desta intervenção.