quinta-feira, 26 de maio de 2016

DAPT Score -  uma  tentativa de graduar e padronizar a incerteza




                           JAMA. doi:10.1001/jama.2016.3775. Published online March 29, 2016.

Após resultados de diversos estudos em síndrome Coronariana Aguda (SCA), a dupla antiagregação plaquetária (DAPT) tornou-se pilar fundamental no manejo clínico desses pacientes, principalmente naqueles submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP). Seja no Guideline Europeu, Americano ou Brasileiro é recomendação classe I com nível de evidência “A” o uso da dupla-antiagregação plaquetária até um ano após o evento. Entretanto, naqueles pacientes que ao longo do primeiro ano não tiveram nenhum evento isquêmico ou hemorrágico e fizeram uso regular da DAPT, existe a dúvida do benefício da continuação da mesma [apesar da publicação prévia do PEGASUS TIMI 58 (NNT próximo ao NNH)]. Ao mesmo tempo em que é plausível pensar que a continuação da mesma agregaria benefício em redução de evento isquêmico ao paciente (menor já que as complicações relacionadas a um novo evento ou ao implante do stent ocorrem em sua maioria no primeiro ano), também aumentaria o risco de sangramento. É esse benefício líquido que ainda é incerto e suscita dúvidas no dia a dia do Cardiologista.   

Nesse cenário acima descrito que surge o estudo publicado no JAMA em março de 2016 que tem como objetivo a criação de um escore líquido e simplificado para avaliação de isquemia vs sangramento nesses pacientes, objetivando discriminar aqueles que apresentariam máximo benefício da continuação da DAPT daqueles em que a continuação da mesma traria o maior prejuízo.
Utilizando de uma análise secundária do estudo DAPT (publicado em dezembro de 2014 no NEJM) esse estudo selecionou pacientes acima de 18 anos que foram submetidos à ICP e após um ano de uso regular de DAPT e não apresentaram eventos isquêmicos ou hemorrágicos. Pacientes em uso de ACO; que necessitariam suspender a dupla-antiagregação por mais de 14 dias (procedimentos cirúrgicos) ou que tinham expectativa de vida menor que três anos foram excluídos. Os pacientes foram acompanhados durante 12 a 30 meses (ou 18 meses após randomização). Como desfecho primário de isquemia foi escolhido um composto de IAM e trombose provável/definitiva de stent, ao passo que sangramento moderado a grave (critério GUSTO) foi definido como desfecho primário de hemorragia. Foi feita uma análise de subgrupo com pacientes que tiveram implantados o stent everolimus.

Através de análises de variáveis clínicas e de procedimento, os autores buscaram identificar variáveis relacionadas exclusivamente a evento hemorrágico ou isquêmico, confeccionando um escore líquido simplificado que poderia variar de -2 (maior risco de evento hemorrágico – menor benefício) a 10 (maior risco de evento isquêmico – maior benefício da DAPT) com um ponto de corte definido pelos autores de ≥ 2. Parece-nos plausível apenas levar em considerações variáveis que se prestaram para predizer apenas um modelo ao invés de ambos, pois caso contrário ficaria difícil determinar se tal variável levaria a um maior risco isquêmico ou hemorrágico, confundido a análise.

Como validação externa os autores utilizaram o estudo PROTECT (Lancet outubro de 2012), tendo como justificativa o alto número de pacientes submetidos à ICP e ao fato das definições e desfechos serem semelhantes ao do estudo DAPT. Entretanto, devido ao fato do uso do Tienopiridínico não ter sido randomizado nesse estudo, sua análise foi retirada, pois poderia gerar confundimento (viés de tratamento). Entretanto, essa conduta com certeza reduziu a habilidade entre os modelos de predizer isquemia/hemorragia.

As variáveis escolhidas para compor o escore simplificado foram: idade (<65 anos 0pt; 65 a 75 anos -1p e > 75 anos -2p); tabagismo 1pt; diabetes mellitus 1pt; IAM à apresentação 1pt; IAM ou ICP prévios 1pt; stent paclitaxel 1pt; diâmetro do stent < 3mm 1pt; IC ou disfunção de VE 2pt e endoprótese vascular 2pt. Pode-se observar que a quase todas as variáveis dizem respeito a risco de isquemia e apenas a idade avançada como preditora de sangramento. Podemos inferir que o modelo criado teria uma melhor performance em discriminar os pacientes com elevado risco de isquemia. Além disso, pacientes coronariopatas geralmente apresentam, pelo menos, dois dos fatores de risco para isquemia contemplados no escore, nos fazendo manter na maioria dos cenários a dupla-antiagregação plaquetária.

Quando avaliado nos diferentes desfechos de isquemia, os pacientes com escore ≥ 2 e que mantiveram a dupla-antiagregação tiveram redução de desfecho estatisticamente significante no que diz respeito a IAM (1,6 vs 4,1%) ; trombose de stent (0,3 vs 1,7%); IAM ou trombose de stent (1,6 vs 4,3%); MACE (3,4 vs 6,0) com incremento dessa diferença em pacientes com escore ≥3. Quando avaliado através da incidência cumulativa de IAM ou MACE através da curva de Kapplan Meyer, os pacientes com escore ≥ 2 e que mantiveram a dupla-antiagregação plaquetária tiveram menor mortalidade em relação ao grupo placebo (p <0,001 para ambas as análises)
Em relação aos desfechos de Hemorragia, pacientes com score de 0 a -2 que mantiveram a dupla antiagregação plaquetária tiveram maiores eventos hemorrágicos quando comparados ao grupo placebo (3,7 vs 1,7 com p 0,04). Quando avaliados morte, sangramentos moderados e sangramentos graves não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. Esse achado pode ser explicado pela provável reduzida capacidade do modelo em predizer eventos hemorrágicos devido ao fato de apenas haver uma variável de sangramento no escore simplificado. À análise de incidência cumulativa pelo método de Kaplan Meyer mostrou que paciente com score entre 0 e -2 que mantiveram a dupla-antiagregação tiveram mais eventos hemorrágicos moderado a grave em relação ao grupo placebo (p <0,01).

Resultados similares foram observados na análise de subgrupo com Everolimus, porém com menor poder estatístico. Em relação à validação externa, pacientes com escore alto tiveram 1,5% eventos isquêmicos contra 0,7% dos pacientes com escore baixo [C 95% 2,01 (1,29 a 3,13) com p 0,02]. Quando avaliados eventos hemorrágicos moderados a graves, não houve diferença estatisticamente significativa.


Os escores apresentaram moderada estatística C: 0,68 (modelo isquêmico DAPT); 0,66 (modelo hemorrágico DAPT) e 0,64 para ambos modelos isquêmico/hemorrágico (análise PROTECT). Tendo como comparação, o CHADS2, CHA2DS2-VASC e GRACE apresentam uma estatística C de 0,59; 0,62 e 0,80 (mortalidade), respectivamente. Em um mundo cercado pelas incertezas, os resultados desse trabalho nos reforçam a dificuldade em predizer um evento tão distante, apesar dos esforços da comunidade médica em “padronizar a medicina”. Os escores são ferramentas que, sem dúvida, nos auxiliam no dia a dia, porém a avaliação clínica e individualizada é soberana.

domingo, 22 de maio de 2016

Estudo ATMOSPHERE – Alisquireno X Enalapril no tratamento da Insuficiência cardíaca: Uma associação segura? Uma substituição adequada?




Em abril de 2016 foi publicado no NEJM o ATMOSPHERE ( “Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with Heart Failure )”, estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, iniciado em 2009, que teve como objetivos comparar a superioridade ou a não-inferioridade do Alisquireno em relação ao Enalapril e a superioridade da associação Alisquireno-Enalapril em comparação à monoterapia com Enalapril nos portadores de insuficiência cardíaca crônica.

Desde que o benefício dos inibidores da ECA no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida foi bem estabelecido,  alternativas no bloqueio do sistema renina-angiotensina têm sido buscadas para pacientes que não toleram estas drogas, ou ainda, como forma de potencializar seus efeitos. Os primeiros substitutos eficazes foram os Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina, com benefícios já bem comprovados nos portadores de insuficiência cardíaca crônica. Seria então o bloqueio direto da Renina uma alternativa eficaz ou ainda um coadjuvante no bloqueio do sistema renina-angiotensina nesta população de pacientes?

O ATMOSPHERE foi conduzido e patrocinado pela Novartis, desenvolvido em 43 países e incluiu indivíduos portadores de IC crônica, em classe funcional NYHA II a IV  e com fração de ejeção ≤ 35%. Os pacientes deveriam ainda estar em uso de doses estáveis de IECA e betabloqueador e apresentar BNP plasmático ≥ 150 pg/ml ou NT-ProBNP ≥ 600 pg/ml(ou  BNP plasm. ≥ 100 pg/ml ou NT- ProBNP ≥ 400 pg/ ml, se hospitalização recente). Foram excluídos da amostra os indivíduos que apresentavam hipotensão sintomática, queda na taxa de filtração glomerular, níveis séricos de potássio acima de 5, doenças hepáticas, pulmonares, pancreáticas crônicas graves ou que limitassem a expectativa de vida para menos de 5 anos, dentre de outros fatores.

O trial contou com uma fase preliminar, em que 8835 pacientes foram submetidos a  um período de “run-in” em duas fases (i.e. receberam Enalapril na primeira fase e Alisquireno na segunda fase do run-in), com o objetivo de eliminar do período de randomização os pacientes que apresentassem intolerância a uma das duas drogas. Após esta fase preliminar, cerca de 7000 pessoas foram randomizadas em 3 grupos: Monoterapia com Enalapril, Monoterapia com Alisquireno e terapia combinada Enalapril + Alisquireno. 

O estudo considerou com desfechos primários: morte por causa cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca; e teve como objetivos co-primários testar se a associação Alisquireno – Enalapril é superior ao uso isolado do Enalapril e ainda testar se o Alisquireno em monoterapia é ao menos não inferior ao Enalapril a respeito dos mesmos desfechos já citados. Os autores tentaram, assim, contemplar de uma só vez os conceitos de superioridade e de não inferioridade num mesmo estudo.

Em abril de 2013 houve uma reviravolta na condução do trial, que repercutiu em toda a condução do estudo, determinando alterações no seu plano de análise estatística. Com o ATMOSPHERE ainda em andamento, outros dois trials - ALTITUDE e ASTRONAUT -  foram finalizados devido à futilidade e à associação com piores desfechos do uso do Alisquireno em portadores de diabetes. Estes resultados, levaram às Agencias de Medicamentos da Europa a impor a interrupção dos testes em portadores de diabetes e naqueles que desenvolveram diabetes durante o estudo, com instituição da terapia convencional nestes pacientes.

Desta forma, apesar de todas as contra-argumentações do comitê de segurança  - que alegava populações diferentes nos 3 estudos; diferentes desenhos , tendo o ATMOSPHERE a fase de run-in; além de monitorização mais criteriosa pelo comitê de monitoramento de dados  -  o estudo foi interrompido para o subgrupo de pacientes portadores de DM e 1944 pacientes foram eliminados prematuramente, o que equivale a quase 1/3 do número total de indivíduos randomizados. 

Além dos 1944 pacientes portadores de diabetes que tiveram dados censurados, outros 2140 pacientes foram suspensos  por outras razões, exceto morte; um número expressivo de indivíduos eliminados para um estudo de tão grande porte e com objetivos tão audaciosos.

Após toda esta panacéia, o estudo chegou ao final em julho de 2015 com resultados negativos. O Alisquireno em associação ao Enalapril  não foi superior ao Enalapril em monoterapia  - Hazard Ratio: 0,93 (95% IC 0,85-1,03; P=0,17). E em monoterapia, o Alisquireno também não foi superior ao Enalapril – Hazard Ratio: 0,99 (95% IC, 0,9-1,10; P= 0,91 para superioridade) e também não foi não inferior , uma vez que, embora a margem de não inferioridade de 1.104 desfechos tenha sido encontrada, o valor de P = 0,0184 não cumpriu a exigência de um  valor pré-especificado para não inferioridade de P≤ 0,0123 ou menos.

Um dado adicional observado foi o aumento do número de mortes por causas renais, doença renal terminal ou duplicação do nível de creatinina sérica no grupo da terapia combinada em relação ao  grupo do Enalapril. Hipotensão arterial sintomática também foi mais frequente no grupo de terapia combinada. Os pesquisadores não identificaram diferenças nos resultados dos pacientes diabéticos em relação aos demais, mas devemos considerar o fato de o estudo ter sido interrompido precocemente para esta população, o que pode ter influenciado enormemente nos resultados obtidos, minimizando os efeitos. 

O ATMOSPHERE não mostrou benefício do Alisquireno em monoterapia ou muito menos em associação com o IECA no tratamento da IC crônica sintomática. Mais ainda: mostrou piora da função renal quando em associação. Serão estes resultados suficientes para alentecer a busca por uma droga que substitua adequadamente os IECAS no bloqueio do sistema renina- angiotensina? Haverá de fato um limite fisiológico neste bloqueio, além do qual não se alcança benefícios adicionais, mas tão somente aumento dos efeitos adversos? Será que precisamos realmente de um substituto aos IECAs no tratamento da IC crônica? As evidências continuam afirmando que os IECAs permanecem como a droga fundamental no tratamento destes pacientes.

quinta-feira, 5 de maio de 2016

CESAR trial: a linha torta entre azáfama e ludíbrio







               Num artigo que pareceu escrito aos trancos e barrancos, os pesquisadores do estudo CESAR se propuseram à audaciosa tarefa de comprovar a eficácia, custo efetividade e custo utilidade de uma terapia digna tanto de respaldo quanto de polêmica. A membrana extracorpórea de oxigenação (ECMO), concebida na década de 50 por dr John Gibbons e cols como uma terapia de suporte para paciente com disfunções cardiopulmonares graves, nunca foi devidamente testada e sua aplicabilidade no meio hospitalar sempre foi restrita.
                O CESAR publicado em 2009 considerou um protocolo randomizado, aberto, multicêntrico e pragmático tendo como variáveis preditoras a ECMO x terapia convencional, numa população com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).
                O cálculo de tamanho amostral, para um poder de 80% para detecção de RRR em 25% com alfa de 5%, surpreende pela mortalidade esperada no grupo controle de 70%, quando a literatura relata taxas que alcançam 58% na pior das hipóteses. Além disso, a meta estipulada de 120 pacientes por grupo foi revisada durante o curso do estudo pela baixa quantidade de inclusão, com ajuste para 90 por grupo. Não soou bem.
                Cegar tal estudo seria impossível pela natureza do tratamento empregado.  A randomização, como já bastante debatido, confere igualdade entre os grupos para que a única diferença seja de fato a terapia empregada.
                Os paciente randomizados para ECMO foram todos transferidos para um único centro especializado em ECMO, o Glenfield Hospital. Já os paciente randomizados para terapia padrão foram transferidos para outros hospitais, onde seriam conduzidos de forma pragmática com "a melhor terapia possível". Aqui cabe um grande parêntese, pois o que está sendo comparado é a terapia alternativa conduzida de forma organizada em um dos melhores hospitais da Inglaterra contra uma terapia convencional conduzida sem nenhum tipo de protocolo de tratamento e em hospitais selecionados sem detalhamento, sendo impossível garantir a qualidade da assistência ofertada ao grupo controle.
                Apesar de um jogo de muitas idas e vindas num texto que desafia a concentração e a linha de raciocínio, o prejuízo ao trabalho fica evidente na tabela que descreve os tratamentos adotados em cada um dos grupos, com 93% do grupo ECMO recebeu ventilação protetora contra 70% no grupo terapia convencional.  Vale ressaltar que a terapia padrão para SDRA é baseada na ventilação protetora e constitui, até hoje, a única modalidade comprovadamente capaz de interferir positivamente na mortalidade deste grupo de pacientes, sendo o cerne da terapia convencional. Não prover ao máximo a terapia padrão para o grupo controle é inconcebível e, num estudo com menos de 100 pacientes por grupo, uma diferença tão importante dificulta ainda mais qualquer conclusão sensata diferente de descrença.
                A adição de incapacidade aos 6 meses ao desfecho morte tornou o impacto do desfecho primário muito menor, uma vez que incapacidade seria definida de forma subjetiva. Teria sido melhor considerar apenas morte. Com esta combinação (e com a benevolente consideração de que 3 pacientes do grupo controle sem dados sobre desfecho foram considerados como incapazes), foi alcançado uma redução relativa do risco de 31% (53% de desfecho primário no grupo controle contra 37% no grupo ECMO) com p estatisticamente significante, ainda assim com intervalo de confiança muito amplo - RRR 31% (IC 95%, 0,05 - 0,97). O cálculo de NNT para este resultado seria de 6,25 com um IC 95% indo de 2 - 62. Ao ser considerado apenas morte, desfecho isento de subjetividades, a significância estatística nem foi alcançada, tornando toda a avaliação de custos efetividade/utilidade fútil. E toda essa consideração sem levar em conta que o estudo foi desenhado para ter poder estatístico com mortalidade de 70% no grupo controle, o que não foi alcançado. Dessa forma um novo cálculo amostral demonstraria a necessidade de uma amostra maior para detectar alguma diferença estatisticamente relevante.
                Mas o artigo foi além e quis fazer alguém acreditar que além de eficaz (o que não é), a ECMO é custo efetiva/útil, com valores da ordem de centenas de milhares de dólares. Custos efetividade/utilidade estes calculados levando em conta um follow-up aos 6 meses em que o fator decisivo para evitar o viés de aferição foi o muito comentado cachecol. Para fechar com chave de ouro, e na verdade até esperado, 3 dos autores do artigo são membros de serviços de ECMO. Esperado porque é improvável que um artigo com tantas falhas metodológicas e vieses de desempenho tenha sido escrito de forma tão confusa (e publicado) de forma inocente.

                Após uma leitura cansativa de um trabalho que já nas primeiras páginas "cheirou mal", a conclusão foi de que os pesquisadores (ao menos) ficaram confiantes de que a ECMO é um tratamento efetivo para SDRA. Justo.