terça-feira, 28 de junho de 2016

Série DAC – Estudo CURE

Série DAC - Estudo Cure                



                                                                                                                                                                                                                  N Engl J Med 2001;345:494-502.

A trombose, causada por uma ruptura ou erosão da placa aterosclerótica, é o principal mecanismo das síndromes coronarianas agudas. Ao longo dos anos, muitas terapias foram estudadas com o intuito de reduzir a morbimortalidade dos pacientes vítimas dessa condição. Entretanto, apesar dos avanços com algumas terapias (aspirina, heparina, inibidor IIB/IIIA) os pacientes ainda experimentavam um risco considerável tanto a curto quanto em longo prazo. Com o advento dos Stents, mostrou-se que aspirina quando associada a uma nova classe de antiagregantes para a época (Tienopiridínicos) reduzia o risco de IAM em curto prazo. Contudo, não se conhecia o benefício dessa terapêutica em longo prazo.
Publicado em 2001 no NEJM, o estudo CURE teve como objetivo comparar a eficácia e segurança da adição do clopidogrel à aspirina em pacientes vítimas de SCA sem supra de ST.
Foi um estudo randomizado, placebo controlado, duplo-cego, multicêntrico, analisado pelo princípio de intenção de tratar que randomizou, dentro de 24 horas do evento, para uso de aspirina/placebo ou aspirina/clopidogrel. Inicialmente, os pesquisadores incluíram apenas pacientes acima de 60 anos, sem alterações ao ECG e com passado de DAC. Entretanto, após uma acertada revisão, passou-se a incluir pacientes com alterações ao ECG (que não supra ST) ou de MNM, selecionando assim uma amostra de maior gravidade. Foram excluídos do estudo pacientes que tinham contraindicação a terapêutica antitrombótica/plaquetária; alto risco de vir a desenvolver IC grave ou sangramento; uso crônico de ACO; revascularização miocárdica nos últimos 3 meses ou uso de GPIIB/IIIA nos últimos 3 dias.
Como desfecho primário o estudo teve um composto de mortes cardiovasculares, IAM não fatal e AVC. O desfecho coprimário foi um composto do desfecho primário ou isquemia refratária. O desfecho de segurança foi complicações hemorrárgicas, em que o autor subdividiu em complicações ameaçadoras à vida, maiores e menores. Os pacientes foram acompanhados logo na alta hospitalar, após um mês/três meses da alta e posteriormente a cada três meses até o fim do estudo.
A amostra inicial foi recalculada devido a uma ocorrência menor de desfechos no grupo controle do que o previsto pelos autores, somando-se 12.500 pacientes o que deu ao estudo um poder de 90% para detectar uma redução de risco de 16,9% e 16,4% nos desfechos primário e coprimário respectivamente. Foi feita análise de subgrupo e análise interina, porém o estudo não foi truncado.
Nos pacientes que fizeram uso da DAPT, houve uma redução de 20% e 14% nos desfechos primário e coprimário, respectivamente com um NNT considerado bom a razoável (47,6 e 43,5 respectivamente) se considerarmos a magnitude dos desfechos analisados. Interessante notar, que já nos primeiros trinta dias, podemos ver um benefício da DAPT nesse grupo de pacientes (RRR 21%) o qual permanece ao longo do primeiro ano (RRR 18%). A análise de subgrupo, apesar de toda limitação metodológica que a mesma traz, reforça esse benefício, à medida que em todos os subgrupos o uso da DAPT foi benéfico, sendo que o subgrupo que realizou previamente revascularização miocárdica apresentou o maior benefício.
Em relação ao desfecho de segurança, pacientes que fizeram uso de DAPT tiveram mais complicações hemorrágicas (NNH 28,6), porém à custa de sangramentos menores - NNH 37 (sangramentos maiores NNH 100 e os ameaçadores à vida não houve diferença).

Podemos concluir que a DAPT, na época feita apenas com aspirina e clopidogrel/Ticlopidina, reduziu os eventos isquêmicos a curto e longo prazo – um ano - com um NNT bom a razoável, à custa de um aumento do número de eventos hemorrágicos menores em sua maioria. Atualmente, com o advento e expansão dos stents farmacológicos torna-se praticamente obrigatório, salvo exceções, o uso dessa terapêutica, visando à redução da trombose de stent ao menos no primeiro ano do evento. Recentemente tivemos outro estudo também publicado no NEJM (PEGASUS TIMI-58) que avaliou a manutenção da DAPT (no caso o Ticagrelor) por mais de um ano, entretanto houve apenas um pequeno benefício, mitigado pelo aumento do risco de eventos hemorrágicos (NNT e NNH próximos e superponíveis) o que não invalida essa abordagem, porém não nos autoriza a utilizar em todos os nossos pacientes.  Cabe a nós médicos, à luz das evidências científicas e de nossa experiência, indicarmos a melhor estratégia para nosso doente.

sexta-feira, 17 de junho de 2016

Série DAC: ESSENCE trial e a (desnecessária) superioridade da enoxaparina












                1988 trouxe para o cenário das SCAs uma terapia revolucionária: a anticoagulação com heparina não fracionada (HNF), estudada por Théroux e cols, mostrava-se capaz de reduzir infarto e angina refratária em paciente com angina instável. Terapia de eficácia comprovada, porém com os conhecidos inconvenientes inerentes àquela heparina: interferência por plaquetas ativadas, anticoagulação errática, necessidade de monitorização sistemática do TTPa e incidência aumentada de trombocitopenia induzida por heparina. O advento da heparina de baixo peso molecular (HBPM) e os respectivos trabalhos que demonstraram seus benefícios levantaram uma indagação interessante: "HBPM é melhor que HNF no contexto de SCA?"
                A resposta para esta questão veio em 1997 por meio do Essence trial, que estudou 3171 paciente em 179 centros distribuídos em 10 países. Conduzido de forma randomizada, duplo-cega e com o emprego do conceito de double-dummy, o estudo comparou HNF e HBPM em paciente com diagnóstico de AI.
                Mas o que seria o double-dummy? O grupo da HNF receberia uma infusão EV contínua de HNF, enquanto o grupo HBPM receberia clexane SC de 12/12h. Não seria difícil perceber quem é de que grupo. A solução foi infusão EV contínua de placebo para o grupo clexane e placebo SC de 12/12 para o grupo de HNF. O double-dummy seria o emprego do placebo em ambos os grupos para manter o cegamento adequado do estudo.
                Em relação a sangramentos, não houve diferença estatisticamente significante quando foram considerados os maiores; quanto aos menores, estes foram significativamente maiores no grupo do clexane, porém foram contabilizados sangramentos relacionados à punção do próprio anticoagulante, tornando essa significância mais amena.
                Em relação ao combinado de morte, infarto, re-infarto e angina, o artigo foi capaz de detectar redução significativa no grupo HBPM. Houve um RRR de 16% em 14 dias sustentado aos 30 dias, com um Odds Ratio (OR) de 0,8 (IC 95% 0,68-0,96). Aqui cabem ressalvas importantes. Primeiro: o emprego do OR deve ser resguardado para a análise de estudos retrospectivos (de onde se parte do desfecho em direção ao fator de risco) e para cálculo empregado em análise de regressão logística; segundo: conforme a incidência de eventos aumenta, o OR tende a supervalorizar o valor da terapia, principalmente quando esta incidência vai se elevando além de 10%. O resultado disto neste trabalho (no qual a incidência do desfecho primário foi de 19,8% no grupo HNF e 16,6% no grupo HBPM) foi um RR 0,84 sem IC (com RAR 3,2%, o que daria um NNT de 31 - impacto moderado para desfechos não fatais), e um OR de 0,80 com IC 95% 0,68-0,96, que não pode ser interpretado como impacto de redução de risco nem considerado para cálculo de IC de NNT. Um OR de 0,80 não equivale a um RR 0,84. Observações feitas, tal erro não invalidou a superioridade demonstrada pelo estudo (para a alegria da comunidade médica).  

(leitura adicional sugerida) 
                Mas analisando retrospectivamente, superioridade seria mesmo necessária contra uma terapia difícil de manejar como HNF? Não inferioridade não seria suficiente para o emprego de uma terapia tão mais cômoda? Pode-se fazer um paralelo com a anticoagulação crônica de pacientes com FA, cujas vidas (e as dos médicos que os tratam) se tornaram muito mais fáceis pela não inferioridade dos NOAC. Que bom que houve uma conclusão favorável à redução de desfechos por parte da HBPM, mas só em não ser pior seu uso já estaria justificado.

domingo, 12 de junho de 2016

Série DAC: O estudo GUSTO IIB.

A CLINICAL TRIAL COMPARING PRIMARY CORONARY ANGIOPLASTY WITH TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR FOR ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION.




N Engl J Med 1997; 336:1621-1628June 5, 1997DOI: 10.1056/NEJM199706053362301


Quando pensamos em Infarto com elevação do segmento ST, fazemos um link quase que imediato com cateterismo/angioplastia. Contudo, não nos preocupamos em checar de onde surgiu essa conduta no mundo da medicina baseada em evidência.

Em 1997 foi publicado na The New England Journal of Medicine um estudo chamado GUSTO IIB. Este estudo teve como objetivo comparar angioplastia coronariana versus trombólise no infarto com supra do segmento ST, tendo como desfecho primário morte, reinfarto não fatal e acidente vascular cerebral não fatal com sequela em período de 30 dias.

Quando lemos o título desse artigo nos tempos atuais pensamos: “Claro que angioplastia é superior a trombólise!”  Será?

Foi um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, com N de 1138 pacientes, em sua maioria composto por pacientes em killip I. 

Em relação ao desfecho, morte, reinfarto e sequela de AVC, estes apresentaram odds ratio respectivamente de 0,8(0,49-1,30), 0,67(0,4-1,12) e 0,2(0,02-1,73), demostrando intervalo de confiança amplo e sempre cortando o 1, traduzindo não significância estatística.
Quando é feita análise combinada dos desfechos, observa-se uma significância estatística, porém  muito discreta quase tocando o eixo da nulidade com odds ratio de 0,67 (0,47-0,99), com um NNT de 25 (que seria um bom NNT), mas com intervalo de confiança que poderia ser tão bom quanto 13 a tão ruim quanto 250. 

Sobre complicações entre trombólise e angioplastia temos dados interessantes. Em relação a sangramento, observamos que a angioplastia possui mais eventos que a trombólise 40,3% X 34,2% respectivamente, se tratando de hemorragia intracraniana, 0% na angioplastia e 1,4% no grupo trombólise. Em relação ao recorrência de isquemia, a angioplastia teve uma menor incidência de eventos. 

Claro que a angioplastia tem seu lugar de destaque, lembrando que a cateterismo cardíaco é um exame que deve ser realizado em todos os pacientes tratados com trombolíticos. Podemos ressaltar ainda que outras vantagens advém do cateterismo além da própria angioplastia, como visualização direta da anatomia coronária, definição de terapia de longo prazo, e porque não, diagnóstico diferencial. 

Esse artigo nos traz uma grande lição, pois nem sempre o que é tão óbvio possui muita superioridade na medicina baseada em evidência, esse é um exemplo clássico. 

A angioplastia demostrou superioridade sobre a trombólise, porém modesta e sem diferença significante de complicações neste trabalho. 

domingo, 5 de junho de 2016


HOPE 3 E SUA POLARIDADE NOS RESULTADOS




Em abril desse ano, foi publicado simultaneamente no NEJM, os dois braços do estudo HOPE 3 onde avaliou pessoas sem doenças cardiovasculares, mas com risco intermediário para tal, a fim de analisar o impacto na redução na pressão arterial e nos níveis de colesterol. Foi um estudo multicêntrico (participaram todos os continentes), randomizado, placebo controlado, onde se propôs a comparar 12.700 pacientes entre eles mulheres acima de 65 anos, homens acima de 55, aqueles com relação cintura quadril aumentados, além de pessoas com baixo HDL, tabagismo atual ou recente, história familiar de DAC precoce, alteração na glicemia e leve disfunção renal (nessa população, haviam não hipertensos e hipertensos com PA controlada). Após a fase de run-in (retirou os maus aderentes e que tiveram efeitos adversos importantes), estes participantes foram randomizados a receberem a combinação de Candesartana/HCTZ versus placebo em um braço, e Rosuvastatina versus placebo no outro, cujo principal objetivo era reduzir mortes por causa cardiovasculares e IAM/AVC não fatais (desfecho combinado). A média inicial da PA sistólica nos dois grupos foi de 138 +-14mmHg, e no final do acompanhamento de 5,6 anos, mostrou uma diferença de 6 mmHg na pressão sistólica para o grupo da intervenção. Quanto ao LDL, a média foi 127 +-36, com uma redução de 26% (34mg/dl).
Controle da pressão arterial e colesterol reduzem risco de eventos cardiovasculares, fato! Principalmente naqueles com diabetes, doença renal e vascular, e naqueles com lesão de órgão-alvo causada pela própria HAS. Mas, e naqueles sem fatores de risco para doença cardiovascular? Ou com risco dito intermediário, qual número da pressão almejar? A partir de qual valor devemos iniciar nossa intervenção? 130, 120, 115mmHg? E quanto ao LDL, seu valor mais baixo numa população com estas características, e com grande diversidade étnica, teria algum benefício?

O HOPE 3 foi um estudo bem desenhado, com baixo risco de viés, e com poder estatístico (>80%), cujo resultado no seu ‘braço hipertensão’ nos faz acreditar na veracidade da informação que trouxe em sua conclusão: a redução da PA em pacientes ditos como intermediários para risco cardiovascular NÃO reduz desfechos importantes (4.1% vs. 4.4%, P = 0.41). Porém, avaliando cuidadosamente os subgrupos, sabendo da limitação que é esta análise, vemos que naqueles com PA mais elevada, >143mmHg, (naqueles considerados hipertensos leves), foi onde se obteve redução significativa de desfechos – 5.7% vs 7.5, P = 0,009, HR 0.76 (0.60-0.96) – , sendo estes um grupo de pacientes que já sabemos do benefício do controle da PA.

Dessa forma, é consenso que façamos controle de pressão arterial, porém, ainda é discutível qual nível de faixa pressórica deveríamos iniciar nossa intervenção a fim de evitar eventos cardiovasculares, afinal pressão arterial adequada é necessário para a homeostase, mas o seu limiar ainda é impreciso, mas parece que o real benefício da intervenção seja um valor mais próximo aos níveis que atualmente consideramos hipertensão arterial.   

Do outro lado, no ‘braço colesterol’, o uso da estatina reduziu eventos cardiovasculares maiores (desfecho combinado) ao longo dos 5 anos de acompanhamento, 3.7% vs 4.8%, HR 0.76 (0.64–0.91), P =  0.002, porém, observando cada desfecho separadamente, vemos que essa redução se obteve à custa de IAM e AVC não fatais, e não houve redução na mortalidade por causas cardiovasculares. Analisando a relevância no desfecho combinado, o NNT foi alto e impreciso, 91 (58-232), mas foi seguro, onde o NNH foi de 90 para fraqueza e mialgia (reações que tiveram diferença estatística, lembrando que muitos pacientes não entraram na randomização após a fase de run-in).


Assim, de um lado, enquanto há discussão sobre se devemos ou não almejar níveis cada vez mais baixos de PA em uma população sem doença cardiovascular, mas com certos fatores de risco (aqui, o ‘braço hipertensão’ não mostrou benefício), do outro, parece que quanto mais baixo o LDL, mais redução de eventos cardiovasculares haverá, e ainda poderá ser maior se pensarmos que a estatina serve como uma poupança cujo benefício desfrutaremos após 10, 15, 20 anos de seu uso contínuo.  

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600176
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600175