terça-feira, 26 de julho de 2016

Série DAC:  TACTICS - TIMI: estratégia invasiva precoce vs tratamento conservador




                                         www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200106213442501

A síndrome coronariana aguda (SCA) anualmente afeta milhões de pessoas no mundo, gerando custos diretos e indiretos substanciais aos sistemas de saúde. Com a evolução dos tratamentos farmacológico, intervencionistas e dos métodos diagnósticos, houve uma redução expressiva na sua morbimortalidade. Entretanto, alguns anos atrás ainda não se tinha certeza da melhor estratégia - estratificação invasiva e posterior tratamento a depender da anatomia coronária ou apenas otimizar tratamento clínico e observar a evolução do paciente – pois os resultados dos estudos da época eram muito heterogêneos. Nesse cenário de incertezas que surge o estudo TATICS-TIMI, publicado no NEJM em 2001, com o objetivo de avaliar se uma estratégia invasiva precoce seria superior a uma estratégia conservadora.
Em dois anos de recrutamento, 2220 pacientes com angina instável ou IAM sem supra de ST foram randomizados para estratégia invasiva precoce – realização de CATE 4 a 48h após randomização e com anatomia coronariana estabelecida decidir por melhor método de revascularização - ou estratégia conservadora – tratamento medicamentoso e caso não tivesse contraindicação, teste não invasivo antes da alta. Os pacientes foram acompanhados por um período de 6 meses.
O desfecho primário foi um composto de morte, IAM não fatal, re-hospitalização em 6 meses por SCA. Já o desfecho de segurança foi sangramento maior, definido como: queda 5pts do Hb; transfusão de ≥2UI CH; necessidade de abordagem cirúrgica; sangramento intracraniano; retroperitoneal ou tamponamento cardíaco. Os pesquisadores que avaliaram os desfechos foram cegados para o grupo de tratamento.
Avaliando a estratégia invasiva precoce versus a estratégia conservadora houve um benefício estatisticamente significativo quanto ao desfecho primário tanto em 30 dias [RR 0,67 (0,50-0,91) com NNT 32 (19-106)] quanto em 6 meses [RR 0,78 (0,62-0,97) com NNT 28 (13-172)]. Quando avaliado os componentes do desfecho primário, observa-se que o resultado positivo encontrado deveu-se, em grande parte, ao componente de IAM não fatal [RR 0,51 (0,33-0,77) com NNT de 37 (26-75) em 30 dias e RR 0,67 (0,46-0,96) em seis meses com NNT 47 (27-362)] e re-hospitalização por SCA [RR 0,61 (0,40-0,92) em 30 dias com NNT 47 (30-227)], não tendo sido encontrada diferença estatisticamente significativa quando avaliado morte sozinha.
Em uma análise estratificada pelo valor de troponina (> 0,01 ou < 0,01), o desfecho primário, para os pacientes com troponina elevada, apresentou um RR de 0,48 em 30 dias com NNT 12 e RR 0,6 em 6 meses com NNT 10,6, levantando a hipótese de que em pacientes mais graves haveria um maior benefício da estratégia invasiva precoce. 
Algum leitor poderia indagar: mas 51% dos pacientes do tratamento conservador foram para CATE e 45% deles realizaram alguma estratégia de revascularização. Não seria um crossover? Isso não reduziria o poder do estudo? É sabido que pacientes em tratamento clínico para SCA têm um percentual de falha em torno de 30 a 40%, necessitando ser submetidos a uma estratégia invasiva. Tendo em vista a possível falha do tratamento conservador (já que o objetivo do estudo  foi avaliar a superioridade do tratamento invasivo precoce), os autores permitiram; sob algumas condições pré-determinadas que os pacientes fossem submetidos a CATE e posteriormente a estratégia invasiva mais adequada. Caso isso não fosse pré-determinado aí sim poderia ser denominado de crossover.
O autor em sua conclusão tenta nos vender uma ideia de que o uso do Tirofiban foi associado a um melhor desfecho nos pacientes do grupo de intervenção precoce. Entretanto, o tirofiban foi usado igualmente e esteve disponível para os dois grupos durante todo o estudo (como os autores ressaltam no corpo do estudo), ou seja, os dois grupos foram homogêneos em relação ao uso do tirofiban, o que podemos concluir que caso houvesse algum benefício do uso do medicamento ele estaria ocorrendo em ambos os grupos. Caso os autores quisessem avaliar o efeito do tirofiban eles poderiam ter subdividido a amostra em quatro grupos: intervenção precoce + Tirofiban; Intervenção precoce; Tratamento conservador + Tirofiban; Tratamento conservador.
Concluindo, a estratégia invasiva precoce mostrou-se superior a estratégia conservadora, podendo haver um maior benefício nos pacientes mais graves.

domingo, 17 de julho de 2016

Serie DAC: o estudo Plato e a controvérsia do sangramento




             Depois dos estudos Cure e do Triton, foi a vez do Plato em 2009 inovar a dupla antiagregação plaquetária com o ticagrelor, também um antagonista da P2Y12 mas com uma proposta de ação mais rápida e potente, sem incrementar taxa de sangramento em relação aos seus competidores. Surge ai um paradoxo: como uma terapia que antiagrega mais não sangra mais? E embora a princípio essa negativa não fizesse sentido, o estudo mostrou de forma estatisticamente significante um desempenho satisfatório em redução de desfechos de eficácia em relação ao clopidogrel e, de forma inédita, um "não aumento em sangramentos maiores apesar de aumento de sangramentos não relacionados a procedimento". Mas por que essa análise inovadora e suspeita?
                Metodologicamente bem desenhado: randomizado, multicêntrico, duplo-cego, duplo-simulado, de grupos paralelos. Cálculo de tamanho amostral de 1780 desfechos para obter poder de 90% para detectar RRR de 13,5% no grupo Ticagrelor comparado com clopidogrel, analisado por intenção de tratar. Desfecho primário de eficácia contemplou complicações atribuídas aos eventos isquêmicos agudos cardíacos: morte por causas vasculares (algo mais subjetivo do que morte por qualquer causa), infarto e AVC. Já o primário de segurança considerou os sangramentos maiores apenas.
                Algo que vale a pena ser pontuado é o perfil de gravidade dos paciente incluídos na amostra: dos 18624 paciente incluídos no estudo, pelo menos 1/3 tiveram IAM com SST, 80% tiveram elevação de troponina e 60% infra ST. Mesmo os paciente de SCA sem SST, pela composição dos critérios de inclusão, acabaram por ter um perfil de risco considerável, ao ser notado TIMI risk > 4 em 20% dessa população.
                O protocolo do tratamento também foi bastante acertado, devendo-se ressaltar que no grupo do Ticagrelor 33% dos pacientes ainda receberam pelo menos 300 mg de dose de ataque de clopidogrel, independente do ataque da terapia do grupo. Isso não reforçaria a propensão a sangramento, uma vez que uma parcela considerável de pacientes receberia dose de ataque de 2 (ou até 3, se não usasse AAS previamente) antiagregantes diferentes? Como pode ter não ter havido mais sangramento numa condição dessas?
                Ao longo do estudo, 81% da amostra foi submetida a um cateterismo, 64% de ambos os grupos foi submetida a angioplastia e 10% a revascularização cirúrgica. Ou seja, 19% não foi submetida a procedimento invasivo algum.
                Em relação ao desfecho primário (combinado de morte vascular, infarto ou AVC), o grupo do ticagrelor teve um HR de 9,8% contra 11,7% do grupo do clopidogrel em 12 meses (RRR 16%, IC 95%, 0,77-0,92) com p estatisticamente significante, o que dá um NNT de 52 (IC 95%, 37-100), classificado como moderado. Significância esta alcançada à custa de redução de infartos e óbitos vasculares. Sobre morte por qualquer causa, também houve diferença estatisticamente significante (RRR 22%, IC 95% 0,69-0,89, NNT de 71). No entanto, essa foi uma análise de desfecho secundário, o que não nos autoriza concluir que ticagrelor reduz morte por qualquer causa em relação ao clopidogrel. Houve ainda redução do desfecho primário naquele subgrupo de pacientes com tratamento invasivo planejado previamente (8,9% contra 10,6%, RRR 16% com IC 95% 0,75-0,94, p 0,003). Mas porque essa análise? Ela advêm do achado do Triton, em que prasugrel aumentou sangramento nos pacientes submetidos a angioplastia. A análise deste desfecho teve como propósito demonstrar eficácia da droga testada neste perfil.
                Quanto aos desfechos de segurança, não houve diferença entre sangramento maior entre os grupos (11,6 no grupo ticagrelor conta 11,2 no grupo clopidogrel, p 0,43). Este desfecho contempla todos os paciente que tiveram o evento, relacionados ou não a procedimento invasivo. Isto nos dá embasamento para afirmar que o ticagrelor não aumenta sangramentos maiores. Porque então o estudo se deu o trabalho de pontuar que há um aumento de sangramentos não relacionados ao procedimento?
                Ao se fazer uma análise deste desfecho, percebe-se que esta conclusão se baseou em análise de desfecho secundário, o que rebaixa esta evidência a uma geradora de hipótese. Nesta situação, prevalece a hipótese nula: ticagrelor não sangra igual ao clopidogrel. Sangra mais? Sangra menos?
                Concluindo, o ticagrelor foi capaz de mostrar redução de desfechos importantes numa população de alto risco, sem aumentar sangramento, comparado ao mais consolidado antagonista da P2Y12. O grande entrave a um maior emprego deste tratamento ainda é custo. Se num futuro próximo o gasto com a nova terapia cair ao nível do clopidogrel, este provavelmente passará a ser o tratamento de exceção e não a regra.






















domingo, 10 de julho de 2016

Série DAC : OASIS -5 – Fondaparinux: a peça que faltava no tratamento da SCA?



Duas décadas foram o necessário para que ocorresse uma completa revolução no tratamento das síndromes coronarianas agudas, desde a introdução da heparina não fracionada  até o tratamento empregado atualmente. 

O primeiro ato dessa revolução ocorreu em 1988, com a introdução da heparina não fracionada e sua comprovada redução na ocorrência de infarto e angina refratária nos pacientes com angina instável.  Na década seguinte, em 1997, o ESSENCE trial  consagrou a Enoxaparina como droga superior à HNF ao comparar o desfecho combinado de morte, infarto, re-infarto e angina refratária em pacientes com angina instável, com as vantagens adicionais da comodidade na posologia, menor interferência na função plaquetária, efeito menos errático e sem necessidade de monitorização e ajuste de dose. ( http://cardiologiahsr.blogspot.com.br/2016/06/serie-dac-essence-trial-e-desnecessaria.html)

Entretanto, mesmo com tantas vantagens sobrepostas à HNF, a Enoxaparina manteve uma grande desvantagem: não reduziu a ocorrência de sangramentos maiores. Pacientes com angina instável e IAM sem Supra de ST passaram a ter menor risco de evoluir para IAM transmural ou angina refratária, mas continuavam sob o mesmo risco de sangramento intracraniano, hemorragia digestiva e sangramentos catastróficos e potencialmente fatais.

Em março de 2006 o NEJM publicou o artigo intitulado “Comparação entre Fondaparinux e Enoxaparina em Síndromes Coronarianas Agudas”, referente ao ensaio clínico OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators). Este trial tentava responder a uma importante questão: seria o Fondaparinux não inferior à Enoxaparina em reduzir a ocorrência de eventos isquêmicos nos pacientes com SCA, conferindo entretanto menor o risco de sangramentos graves em relação à Enoxaparina?

O OASIS-5 foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e duplo-simulado (“double-dummy”), desenvolvido de forma independente pela Universidade McMaster em parceria com a Hamilton Health Sciences, Canadá. Comparou o Fondaparinux com a Enoxaparina em pacientes com angina instável ou IAM sem supra de ST em 576 centros de 41 países, com um número amostral de mais de 20 mil pacientes.

O objetivo primário referente à eficácia era demonstrar a não-inferioridade do Fondaparinux em relação à Enoxaparina para redução de morte, infarto do miocárdio ou isquemia refratária em 9 dias; enquanto que o objetivo primário referente à segurança era demonstrar superioridade do Fondaparinux  na redução das hemorragias graves quando comparado à Enoxaparina.  

Os pacientes foram  randomizados para receber Fondaparinux 2,5mg / dia ou Enoxaparina 1mg/kg/ 2x dia, sendo acompanhados por 180 dias após o evento e poderiam receber outras medicações relacionadas à terapia padrão para a SCA ou ser submetidos à ICP a qualquer momento durante o seguimento.

Foram relatados casos de trombose coronariana ou do catéter durante a intervenção coronariana percutânea. Este fato, contudo, não determinou a interrupção do estudo, mas houve a recomendação de utilizar HNF para lavar os catéteres durante os procedimentos, o que não impactou no resultado final.

O estudo mostrou a não inferioridade do Fondaparinux em relação à Enoxaparina, com o desfecho primário de eficácia ocorrendo de forma semelhante em ambos os grupos (Fondaparinux : 5,8 % versus Enoxaparina : 5,7 %; hazard ratio: 1,01; 95% intervalo de confiança  0,90-1,13 - o limite de confiança superior está bem abaixo do limite pré-especificado de 1,185, com P = 0,007 para não inferioridade). Também o desfecho secundário de morte ou IAM demonstrou não inferioridade (Fondaparinux  : 4,1 % versus Enoxaparina : 4,1 % ; hazard ratio, 0,99; 95 % intervalo de confiança  0,86-1,13 – novamente o limite de confiança superior é inferior ao limite de não inferioridade, com P = 0,005).

Com relação ao objetivo de segurança, o Fondaparinux apresentou menor taxa de sangramentos graves em 9 dias do que a Enoxaparina  (2,2 % versus 4,1 %; hazard ratio  0,52; intervalo de confiança de 95% 0,44-0,61; P <0,001), com NNT = 52. Diferença maior foi observada nos sangramentos menores e isto persistiu por todo o período de seguimento. Embora ambos os grupos apresentassem taxa igual de hemorragia intracraniana, no grupo do Fondaparinux observou-se redução do número de sangramentos graves, com necessidade de intervenção cirúrgica  e fatais em comparação com o grupo da Enoxaparina.  Na análise de subgrupos este resultado também foi mantido, com notável diferença no subgrupo de pacientes com clearance de creatinina < 30ml/min, sendo de 2,4% no grupo do Fondaparinux  e 9,9% nos pacientes do grupo da Enoxaparina.

O OASIS-5, apesar de um não tão expressivo NNT de 52 para redução de sangramento em 9 dias (desfecho primário de segurança) , demonstrou uma redução final nas taxas de mortalidade entre os pacientes portadores de SCA tratados com Fondaparinux, o que consagrou esta droga como a escolha no tratamento dos pacientes com Angina instável e IAM sem Supra de ST, sobretudo naqueles com maiores riscos de sangramento.


domingo, 3 de julho de 2016

CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL NO AVCh ESPONTÂNEO: INTERACT 2, ATACH 2, suas diferenças e a precipitação do Guideline americano





Controle de pressão arterial imediato em pacientes vítimas de AVC hemorrágico espontâneo vem sendo tema de discussões há um bom tempo, na tentativa de reduzir as complicações de morbimortalidade relacionadas ao aumento do hematoma intracerebral. Estudos preliminares vinham apontando resultados favoráveis ao controle da PA in(Class I; Level of Evidence A) and can be effective for improving functional outcome (Class IIa; Level of Evidence B).
tensivo e precoce. Até 2015, a recomendação da AHA/ASA era de manter a PAS<180mmHg, até que foi publicado o estudo INTERACT 2 em 2013 no NEJM, o primeiro grande trial sobre o assunto, que mostrou um possível benefício na redução de sequelas do AVCh espontâneo (desfecho secundário) naqueles em que se iniciou a redução da PAS abaixo de 140mmHg. O recrutamento ocorreu nas primeiras 6h do início dos sintomas, devendo já estar controlada na 1ª hora da randomização  e mantida até o 7º dia. Não houve diferença no desfecho primário combinado (redução de mortalidade geral e melhora da escala de Rankin modificado), mas nesse estudo foi demonstrado segurança, uma vez que não houve diferença em deterioração neurológica e eventos adversos. Esta publicação foi o suficiente para que a comunidade médica americana mudasse a recomendação do guideline em julho de 2015: For ICH patients presenting with SBP between 150 and 220 mm Hg and without contraindication to acute BP treatment, acute lowering of SBP to 140 mm Hg is safe

Pois bem, eis que surge em junho de 2016, também no NEJM, o ATACH 2, mais um grande trial com desenho semelhante ao INTERACT 2, que confirmou mais uma vez a não redução do desfecho primário combinado ( redução de mortalidade geral e melhora da escala de Rankin modificado – 38,7% no grupo intensivo e 37,7% no grupo padrão de PAS <180, RR 1.04, IC 95% 0.85 a 1.27, p 0,72), porém não se observou diferença e nem tendência para a melhora das sequelas do AVCh, e ainda por cima, evidenciou uma tendência a aumento de eventos adversos quando se usa terapia intensiva para controle de PAS imediata, 25.6% no grupo intensivo Vs 20%, RR 1.30, IC 95% 1.00 a 1.66, p 0.05. O único evento adverso estatisticamente significante foi a piora da função renal, porém esta foi derivada de análise post hoc, podendo ser mera obra do acaso devido ao efeito de múltiplas comparações, apesar de ser plausível. Além disso, não houve diferença na redução do hematoma intracraniano após 24h da terapia, assim como no INTERACT 2.

Algumas diferenças metodológicas entre os estudos devem ser citadas. Primeiro, o ATACH 2 objetivou iniciar a redução da PAS nas primeiras 4,5h do início dos sintomas, com controle pressórico devendo ser feito nas primeiras 2h da randomização e ser mantido até as 24h. Outra diferença foi a interrupção do ATACH 2 durante a fase final de recrutamento dos pacientes (1000 de 1280 objetivados para um poder de 90%) devido à futilidade da terapia.

E se questionássemos que o ATACH 2 tenha sido um estudo falso negativo? Pouco provável. Não houve grandes vieses metodológicos, o trial era capaz de assumir um erro tipo II de 10% e os resultados entre os grupos foram muito semelhantes. E o INTERACT 2 ser uma obra do acaso (falso positivo)? É possível, já que o desfecho que mostrou uma potencial diferença foi o secundário e não o primário, para o qual o estudo foi planejado. E se a diferença entre eles pudesse ter ocorrido devido a duração da terapia intensiva (até 24h x até 7 dias)? Também é cabível.

Unindo os conceitos trazidos nos 2 estudos, dúvidas se mantêm: em qual perfil de pacientes com AVCh espontâneo devemos objetivar um controle mais intensivo ou parcimonioso da PAS? Quanto mais precoce a redução, melhor? E quanto a duração da terapia, será que sendo mais longa como 7 dias teria melhor benefício? O controle mais intensivo reduz ou não sequela de AVCh espontâneo? Controle intensivo é seguro? Dúvidas estas que podem ser melhor esclarecidas através de metanálise desses dois grandes trials aliados aos estudos anteriores menores, a qual poderá melhor precisar os desfechos e identificar o motivo das diferenças de resultados entre eles. Além de novos grandes estudos para também ajudarem na resolução destes e dos outros questionamentos.


Talvez o AHA/ASA tenham se precipitado quanto à orientação do controle intensivo da PAS no AVCh espontâneo usando apenas o INTERACT 2 com seu resultado de desfecho secundário, e tenham também exagerado na classificação dos níveis de evidência/recomendação (Classe I, nível de evidência A para segurança; e Classe IIa, nível de evidência B para melhora funcional). Talvez, classificar as recomendações de forma mais singelas e aguardar outros estudos para melhorar os graus de recomendação fosse o mais adequado, pois uma orientação deve primeiramente ser embasada em benefício, e depois avaliada a sua segurança, e não o oposto. 

INTERACT 2: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1214609#t=article
ATACH 2: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603460#t=article