sexta-feira, 30 de setembro de 2016

CE-MARC II...DEU CHABÚ?

Effect of Care Guided by Cardiovascular Magnetic Resonance, Myocardial Perfusion Scintigraphy, or NICE Guidelineson Subsequent Unnecessary Angiography Rates.



JAMA. 2016;316(10):1051-1060. doi:10.1001/jama.2016.12680.

No estudo CE-MARC foi comprovada a boa acurácia da Ressonância Magnética cardíaca como um método para pesquisa de isquemia miocárdica. Como continuação na avaliação de RM, foi publicado no dia 29 de setembro de 2016 o CE-MARC II fazendo uma comparação de RM, cintilografia perfusional miocárdica e terapia guiada por protocolo. 

O CE-MARC II foi um ensaio clinico, randomizado, multicêntrico, ocorrido em 6 cidades da Inglaterra, durante período de 23 de novembro de 2012 a 12 de março de 2016. Teve como objetivo testar a hipótese de que, entre os pacientes com suspeita de doença coronariana, a RM seria superior a cintilografia com perfusão miocárdica e o NICE-guideline para o desfecho primário de números de arteriografias desnecessárias dentro de 12 meses. O NICE é um guideline pelo qual o governo inglês fornece como base para condutas na saúde inglesa.

O estudo foi composto de um n de 1202 com alocação 1:2:2 para NICE, cintilografia e RM respetivamente.  Foram selecionados pacientes com angina e com probabilidade pré-teste entre 10%-90%. Os pacientes randomizados para o grupo NICE com probabilidade pré-teste entre 10-29% eram encaminhados para angio TC, entre 30-60% cintilografia ou arteriografia (a critério do avaliador), entre 60-90% foram arteriografia. Os randomizados para RM e cintilografia, se alterados, eram encaminhados para arteriografia automaticamente seguindo protocolo do estudo.

Na análise dos dados do desfecho primário temos o seguinte números de eventos: total de eventos: 139; NICE 69 (28,8%); RM 36 (7,5%); e Cintilografia 34 (7,1%). Ao comparar RM vs NICE , foi encontrado um OR de 0,21 (95% do IC, 0,12-0,34, P <0,001) com NNT de 5 e em relação a RM vs Cintilografia OR de 1,27 (95% IC, 0,79-2,03, P=0,32).  Diante desse dados podemos perceber que a RM é superior em relação cuidado guiado pelo NICE, já em relação a cintilografia observa-se uma semelhança. Quando analisamos os dados do CE-MARC, a sensibilidade da RM foi de 86,5% com valor preditivo negativo de 90,5% versus a cintilografia com 66,5% de sensibilidade com valor preditivo 79,1%. Será que se tivessémos um n maior, a RM poderia demostrar melhor resultado em relação a cintilografia?

Desta forma o CE-MARC II não conseguiu demostrar diferença estatística entre a RM e cintilografia como método não invasivo na investigação de DAC. Em relação ao Cuidados de protocolo NICE, a RM demostrou superioridade significante. A grande dúvida que impera quando analisamos esse estudo é por que testar a cintilografia versus RM na investigação de DAC, uma vez que o CE-MARC ja havia demostrado melhor acurácia da RM em relação a cintilografia? Será que os autores apostaram que o RM seria superior a cintilografia? Se foi esse o caso, não saiu muito como o planejado. 

domingo, 18 de setembro de 2016

Estudo SAVE NEJM 2016: 

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606599


A síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAHOS) é uma condição comum entre os pacientes com doença cardiovascular, afetando entre 40 e 60% desses pacientes.  Os diferentes graus de hipoxemia e ativação simpática gerada pela mesma contribuem para um aumento da pressão arterial e disfunção endotelial, levando a um aumento do estresse oxidativo, inflamação e hipercoagulação, em modelos teóricos. Além disso, a alta pressão intratorácica negativa aumenta o estresse mecânico no coração e nos grandes vasos.
Algumas coortes populacionais mostraram associação entre SAHOS e eventos cardiovasculares, em especial AVC e, alguns estudos mostraram benefício do uso do CPAP nesses pacientes, com redução da PA em indivíduos hipertensos resistentes, melhora da disfunção endotelial, aumento da sensibilidade à insulina, redução de complicações cardiovasculares e morte, em especial a cardiovascular. Parece ser o CPAP uma alternativa muito útil nesse perfil de pacientes, não é mesmo? Nesse contexto, o estudo Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints (SAVE) procura avaliar a efetividade do CPAP em reduzir a taxa de eventos cardiovasculares nos pacientes com apneia obstrutiva do sono.

O estudo SAVE foi um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, grupo paralelo, aberto com avaliação cegada do desfecho. Teve como critérios de inclusão: idade entre 45 e 75 anos; diagnóstico de DAC ou doença cerebrovascular e diagnóstico de SAHOS moderada a grave. Os critérios de exclusão foram: sonolência diurna grave (Epworth Sleepiness Scale > 15) ou risco aumentado de acidente ao adormecer; hipoxemia grave (SpO2 < 80% por mais de 10% do tempo de registro); padrão respiratório de Cheyne-Stokes.
Houve uma fase de run in no estudo, na qual teve como objetivo selecionar participantes que fossem aderentes à terapêutica do CPAP. Por uma semana fizeram uso do CPAP nasal a uma pressão subterapêutica e, os pacientes que conseguiram utilizar o dispositivo por pelo menos 3 horas/noite por uma semana foram selecionados para compor a amostra.  
Os pacientes foram randomizados para receber CPAP com máscara nasal e tratamento padrão vs tratamento padrão apenas. Durante o estudo eram encorajados a hábitos de sono mais saudáveis e mudanças no estilo de vida para minimizar SAHOS. O tratamento dos fatores de risco cardiovasculares era baseado nas diretrizes de cada país.
O desfecho primário foi um composto de: morte de causa cardiovascular; infarto agudo do miocárdio (IAM), incluindo infarto silencioso; hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) e acidente isquêmico transitório (AIT). Os desfechos secundários foram: (1) componentes individuais do desfecho primário; outros eventos cardiovasculares compostos; procedimentos de revascularização; fibrilação atrial de início recente; DM de início recente; morte por qualquer causa e (2) sintomas de SAHOS; qualidade de vida e humor.
Inicialmente foi objetivada uma amostra de 5000 indivíduos, porém após revisão da meta-regressão do risco cardíaco, a análise interina ter mostrado uma taxa de eventos e aderência ao tratamento maior que a esperada, os autores recalcularam que 2500 pacientes seriam necessários para conferir ao estudo 90% de poder estatístico para detectar uma redução de 25% na incidência do desfecho primário, admitindo-se 533 eventos em 4,5 anos de seguimento.
Em relação ao desfecho primário não houve diferença entre o grupo que utilizou CPAP (17%) em relação ao grupo que não o utilizou (15,4%) RR 1,1 (0,91-1,32) com p 0,34. Quando analisados os desfechos secundários relacionados à morte ou desfechos cerebrovasculares também não houve diferença estatisticamente significativa. Em relação aos desfechos substitutos como  sonolência diurna analisada pela Escala de Epworth; ansiedade e depressão avaliada pela Escala Hospitalar de Depressão e Ansiedade e qualidade de vida avaliada pelas escalas SF-36 e EQ-D5 houve melhora nos pacientes submetidos ao CPAP quando comparados aos indivíduos que não fizeram uso. Além disso, pacientes que fizeram uso do CPAP tiveram uma taxa menor de absenteísmo. 

Apesar de o CPAP ser um recurso muito útil no tratamento da SAHOS, tendo apresentado; no presente estudo, melhora em desfechos substitutos como humor, sonolência diurna e qualidade de vida, o estudo SAVE não demonstrou benefício do mesmo na redução de desfechos cardiovasculares. Talvez, ao invés dos  pesquisadores utilizarem desfechos tão amplos, tivessem escolhido desfechos mais realistas, como redução de angina ou internamento por IC descompensada, o estudo pudesse ter provado o conceito nesse tipo de situações. Às vezes, levados pela empolgação, tentamos tirar de um método, seja ele diagnóstico ou terapêutico, mais do que ele pode nos oferecer.

segunda-feira, 12 de setembro de 2016

POR QUE O DANISH TRIAL NÃO É, ASSIM, UMA “DESCOBERTA DA PÓLVORA”?






Publicado no NEJM em agosto de 2016 e apresentado recentemente no Congresso Europeu de Cardiologia, o DANISH trial questiona o benefício do uso do cardiodesfibrilador implantável (CDI) como profilaxia primária em portadores de Insuficiência cardíaca grave de origem não isquêmica.

Nos portadores de IC de etiologia isquêmica, o benefício do uso do CDI já foi bem estabelecido através de diversos ensaios clínicos , com redução estatisticamente significante tanto de morte súbita cardíaca atribuída a eventos arrítmicos, quanto da mortalidade geral. Entretanto em relação à doença não isquêmica, os estudos até então publicados não mostraram de forma consistente o mesmo benefício do CDI na redução de mortalidade geral.

Os três mais importantes estudos que deram suporte aos atuais guidelines que recomendam o uso profilático de CDI neste cenário foram desenvolvidos no final dos anos 90 e início dos anos 2000 e publicados entre 2004 e 2005 e, muito embora apresentem resultados favoráveis ao benefício do CDI, foram conduzidos em pacientes cuja terapêutica para a insuficiência cardíaca não encontrava-se devidamente otimizada com os recursos terapêuticos que dispomos hoje.

 O mais clássico destes estudos, o SCD-HeFT, já citado anteriormente em nosso blog (aqui), até mostrou benefício significantivo na redução da mortalidade geral, mas além de representar uma análise de subgrupo (já que metade dos pacientes eram isquêmicos e a outra metade, não-isquêmicos), incluiu pacientes que não estavam no topo da terapia clínica: apenas 69% da amostra usava betabloqueadores, somente 20% usava espironolactona e nenhum paciente havia recebido terapia de ressincronização.  Outros dois estudos, o COMPANION e o DEFINITE também apresentaram resultados positivos para o CDI na redução de morte súbita cardíaca,  mas igualmente ao SCD-HeFT, apresentaram diversos pontos de questionamentos acerca da otimização da terapia clínica. Em nenhum desses 3 estudos a terapia de ressincronização foi utilizada.

Então o DANISH trial resolveu mostrar o quão impactante é a profilaxia primária com CDI nos portadores de IC não isquêmica a longo prazo.  Randomizou os pacientes portadores de Insuficiência Cardíaca não isquêmica de 5 centros da Dinamarca, com CF NYHA II a IV e elegíveis para o uso de CDI, em terapia clínica otimizada, incluindo portadores de ressincronizador cardíaco ou com indicação de ressincronização, para receberem CDI profilaticamente ou apenas tratamento clínico e serem acompanhados entre 2008 e 2014 para avaliar a mortalidade geral  (desfecho primário: morte por qualquer causa). Também avaliou secundariamente: morte súbita cardíaca, morte cardiovascular, PCR abortada, taquicardia ventricular e mudança na avaliação de qualidade de vida.  E ainda avaliou como desfechos de segurança: a ocorrência de infecção do dispositivo e eventos adversos.

Para excluir etiologia  isquêmica, utilizou majoritariamente a realização de cateterismo cardíaco (97%), aceitando também a realização de estudo cintilográfico ou a angio-TC de coronárias. Permitiu a presença de até 2 estenoses coronarianas, contanto que não fossem clinicamente expressivas.  Os pacientes deveriam ter FE ≤ 35%, NT-pro-BNP > 200 pg/ml, com uso de dose máxima tolerada de IECA/ BRA e betabloqueadores e, quando indicado, em uso de ressincronizador.

Um total de 1116 pacientes integraram o estudo. 556 dos quais receberam CDI profilaticamente, enquanto outros 560 foram alocados no grupo controle para receber apenas a terapia clínica ótima. Em ambos os grupos, 58% dos pacientes foram ressincronizados. O implante dos dispositivos, quando indicados, deveria ocorrer em até 4 semanas após a randomização. Todos os pacientes foram reavaliados no 2º mês e a cada 6 meses até o final do estudo.

O DANISH foi um estudo negativo e o resultado causou um certo furor no meio médico. No desfecho primário de morte por qualquer causa, não houve diferença estatisticamente significante entre a terapia clínica e a profilaxia com CDI a longo prazo ( Hazard Ratio 0,87 – 95% IC: 0,68-1,12. P=0,28). Também não houve diferença significante com relação à morte por causas cardiovasculares ( HR 0,77 – 95% IC:0,57 – 1,05. P=0,10), mas houve uma redução na ocorrência de morte súbita cardíaca (um dos desfechos secundários) com NNT = 25 (HR 0,50 – 95% IC : 0,31-0,82. P=0,005). Estes resultados se mantiveram de forma homogênea em todos os subgrupos analisados, exceto no subgrupo de pacientes mais jovens (< 59 anos). Não houve diferença na avaliação entre pacientes ressincronizados e não-ressincronizados.

O estudo DANISH foi um trabalho metodologicamente bem executado, com resultados consistentes e que causou surpresa após a sua publicação. Mas será que ele é mesmo tão surpreendente assim? À luz das evidências científicas, ele apenas vem provar o que já se sabia: que ao contrário da IC de origem isquêmica - cujo substrato arritmogênico determina uma grande incidência de morte súbita por arritmias, as IC não isquêmicas não se comportam da mesma forma, sendo os focos arritmogênicos menos frequentes e com menor expressão clínica. Que a principal causa de morte nesses pacientes se deve por evolução da própria disfunção cardíaca e que isto o CDI não consegue retardar. Que é a terapia clínica otimizada o principal meio de desacelerar a evolução natural da insuficiência cardíaca não isquêmica.

Também fica claro que, uma vez prevenindo a morte súbita cardíaca, o efeito final do CDI profilático em alguns casos acaba sendo trocar a morte súbita pela morte por disfunção cardíaca, já que a progressão da doença é inexorável e a médio e longo prazo a mortalidade geral não se altera. Entretanto, neste contexto, em alguns pacientes, acrescentamos uma piora substancial na qualidade de vida até o desfecho letal, com a ocorrência - muitas vezes frequente - de eventos elétricos tão desconfortáveis quanto a própria morte.

Finalmente, o estudo mostrou que 31% dos óbitos registrados foram por causas não cardíacas e que os pacientes mais jovens (< 60 anos) tendem a se  beneficiar da profilaxia primária a longo prazo. Isto é óbvio, se considerarmos que os pacientes mais idosos possuem mais doenças com potencial de evoluir para óbito e que os pacientes mais jovens possuem maior expectativa de vida com o tratamento clínico, beneficiando-se, em ultima instância da profilaxia de morte súbita que o CDI lhes confere.

Reza a lenda que os alquimistas chineses, no afã de descobrirem compostos que prolongassem ou eternizassem a vida, sintetizaram a pólvora – a que chamavam “remédio de fogo”. Não demorou muito para que descobrissem que suas propriedades explosivas e seu potencial de destruição deveriam ser empregados criteriosamente, sob pena de transformarem a “busca pela longevidade” em um grande martírio. Analogamente, O DANISH não foi definitivamente a “descoberta da pólvora”, mas talvez possamos encará-lo como a descoberta de “como usar a pólvora” de maneira criteriosa, racional e individualizada.


A grande mensagem deste estudo é quanto ao uso racional do CDI. Faz-se necessário alisar em qual contexto e em qual cenário clínico devemos empregá-lo, muito mais do que seguir fielmente aos guidelines. Utilizar um dispositivo de alto custo requer a premissa básica de que ele não será utilizado inutilmente e não determinará ao seu usuário o prolongamento desnecessário do sofrimento.  Está claro o seu benefício em prevenir a morte súbita cardíaca por causas arrítmicas; cabe a nós, médicos, ponderar em quais indivíduos a magnitude deste benefício justificará o seu custo.