quarta-feira, 19 de outubro de 2016

NORSTENT trial: Contra fatos não há argumentos






"Stents metálicos (BMS) estenosam mais. Stents farmcológicos (DES) trombosam mais". A já conhecida disputa por espaço no campo da cardiologia intervencionista, pendente para o lado dos stents eluidos, ganhou em ago/2016 mais um embate equilibrado, dessa vez travada nos centros de hemodinâmica da Noruega. O objetivo era rediscutir um dado já bem conhecido na literatura médica: há diferença de morte/IAM entre pacientes tratados com stents farmacológicos e metálicos?
         O cenário para responder esse eco científico foi o território norueguês e todos os seus incríveis 8 centros de hemodinâmica, que cobrem uma população pouco superior a 5 milhões de habitantes. Foram incluídos pacientes que fizeram CATE por DAC estável ou SCA com lesões obstrutivas e que não tivessem stents prévios - pouco mais de 9000.
             O desenho do trial teve a falha de ser aberto - clínicos, hemodinamicistas e pacientes estavam cientes da terapia que seria empregada a partir da randomização (essa sim cegada). Todos os paciente deveriam receber DAPT por 9 meses (DAC estável ou instável), seguido de AAS indefinidamente. Tal característica do protocolo confere igualdade aos tratamentos, ficando a diferença encontrada atribuível exclusivamente à natureza do stent. A quantidade de stents seria irrestrita e a cargo do hemodinamicista, encorajando-se sempre o uso dos de tipo para o qual o paciente fora alocado.
         O objetivo primário mostra que a proposta do trial é ser contundente no incremento de benefício quanto a desfechos clínicos importantes - IAM e morte por qualquer causa. Necessidade de revascularização (único benefício até hoje atribuído ao DES sobre o BMS), foi avaliado em desfecho secundário, juntamente com qualidade de vida após o procedimento e mais outros 5 desfechos.
       Dos 9013 noruegueses incluídos de set/2008 a fev/2011, 75% eram homens, 35% eram fumantes, 12% eram diabéticos, 40% eram hipertensos e 54% eram dislipidêmicos. Sobre o procedimento índice, 83% foram realizados por via radial, 50% tinham lesões radiologicamente complexas (tipos B2 ou C), a média de stents por paciente foi 1,7 e a extensão da malha intracoronária foi de 28 mm no grupo de farmacológicos e 27 mm no de metálicos.
             Como esperado, não foi demonstrada significância estatística nas taxas de mortalidade e IAM entre os grupos (16,6% no grupo DES contra 17,1% no grupo BMS). Foi observada uma redução de 50% na necessidade de revascularização da lesão alvo no grupo do DES (5,3% de eventos comparado com 10,3% no grupo BMS) com um NNT de 20 (16 - 22), mas se observa uma redução de apenas 24% na necessidade de qualquer reintervenção (16,5% no grupo DES contra 19,8% no grupo BMS), o que denota que metade dessas reabordagens não se deve a uma falha da ICP inicial mas sim de lesões novas.
           Ao se olhar apenas para os dados do grupo do DES, apenas 1/3 das novas ICP foram de lesões-alvo tratadas anteriormente, reforçando que houve necessidade de reintervenção não por conta de falha do tratamento inicial e sim por novas lesões. O mesmo fenômeno acontece de forma mais equilibrada no grupo de BMS, com a taxa de angioplastias por lesões não abordadas anteriormente sendo de cerca de 50%, algo não tão distante do observado no DES.
              A análise de qualidade de vida por meio de Seattle Angina Questionnaire mostrou algo ainda mais apaziguador: não houve diferenças nas limitações físicas, estabilidade da angina, frequência de angina ou satisfação com o tratamento.
         Concluindo, colocar um stent metálico não só não prejudica a vida dos pacientes, como também é mais barato e permite maior flexibilidade na DAPT, a qual pode precisar ser abreviada por intercorrências médicas ao longo da vida. Uma mensagem há muito transmitida, e agora reforçada por mais um bom ensaio clínico.

domingo, 16 de outubro de 2016

Estudo SYNTAX: Tratamento de lesões coronarianas trivasculares ou em tronco de coronária esquerda - Cirurgia ou angioplastia com Stent Farmacológico?

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0804626#t=article



Os resultados do estudo SYNTAX foram apresentados ao mundo pela primeira vez no Congresso da Sociedade Européia de Cardiologia de 2008 em Munique e posteriormente, em março de 2009, publicado no NEJM. 

Multicêntrico e randomizado, patrocinado pela Boston Scientific – fabricante do stent eluído Taxus – o SYNTAX avaliou ao longo de 12 meses se a angioplastia de lesões de tronco ou lesões trivasculares seria, ao menos, não inferior à revascularização cirúrgica. O desfecho primário foi o composto de eventos cardíacos maiores ou eventos cerebrovasculares (ou seja: morte por qualquer causa, IAM, AVC) e a necessidade de repetir a revascularização foi um desfecho secundário. 

A revascularização coronariana cirúrgica (CABG) tornou-se o tratamento padrão para a DAC grave sintomática desde 1968, quando surgiu como alternativa ao tratamento clínico. Quase uma década após seu início e paralelo ao aperfeiçoamento das técnicas cirúrgicas e cuidados pós operatórios, surgiu a intervenção coronariana percutânea (PCI), em 1977. 

Desde então, o avanço tecnológico permitiu o aprimoramento de ambas as técnicas quase simultaneamente, gerando uma interessante disputa de custo-benefício : de um lado, cirurgias cada vez mais seguras , possibilidade de revascularização sem CEC, uso de enxertos arteriais que garantem maior tempo de patência das pontes, incisões menores e aprimoramento dos cuidados pós operatórios reduziram taxas de morbimortalidade e oclusão do enxerto. De outro lado, o advento dos stents metálicos e, posteriormente dos stents eluídos (farmacológicos), aprimoramento das técnicas e dos catéteres garantiram melhores resultados, menores índices de complicações e a possibilidade de tratamento de lesões cada vez mais complexas. Particularmente em pacientes com risco cirúrgico elevado ou até mesmo proibitivo, a ICP tornou-se uma alternativa aceitável à revascularização cirúrgica.

Entretanto, as lesões de tronco e lesões mais complexas, envolvendo múltiplos vasos (> 2), permaneciam sem dados claros baseados em evidências quanto ao benefício do tratamento com stents farmacológicos em detrimento da cirurgia. O SYNTAX se propôs a elucidar esta questão.

De caráter prospectivo, o estudo foi aplicado em 17 países, com 85 centros envolvidos e a randomização ocorreu entre 2005 e 2007, com 4337 pacientes pré-selecionados.

Foram incluídos os portadores de lesões acima de 50% no vaso alvo sem tratamento anterior, com angina estável ou dor torácica atípica, ou ainda os assintomáticos, mas com prova isquêmica positiva. Pacientes com qualquer modalidade de revascularização prévia, história de IAM ou com necessidade de cirurgia cardíaca de outra ordem foram excluídos da amostra. Os pacientes elegíveis foram avaliados por um cirurgião e um hemodinamicista concomitantemente para garantir que ambos os tratamentos poderiam ser aplicados de forma equivalente. 

Do ponto de vista estatístico, conforme citado anteriormente, o estudo estabeleceu uma comparação de não-inferioridade da PCI em relação à CABG, tomando como base um delta valor de não inferioridade < 6,6% ( intervalo de confiança unilateral de 95%). Utilizou ainda o SYNTAX score para graduar os pacientes em baixo risco (< 23), intermediário risco (23-32) e alto risco (>32) de acordo com as características anatômicas das lesões.

Dos mais de 4000 pacientes pré-selecionados, somente 1800 de fato entraram na randomização. 903 foram alocados no grupo da angioplastia e 897 no grupo da cirurgia. Um grupo de 1200 pacientes que eram elegíveis para apenas uma das opções de tratamento foram seguidos paralelamente ao estudo. O stent utilizado foi o Taxus, eluído com Paclitaxel, atualmente considerado obsoleto devido ao advento de substancias mais potentes.

E então, os resultados do SYNTAX: a ICP não passou no teste de não inferioridade em relação à CABG. A incidência do composto de eventos adversos cardíacos maiores ou evento cerebrovascular em 12 meses foi significativamente maior no grupo dos pacientes submetidos à ICP (17,8% X 12,4% ; p=0,002). A diferença absoluta foi de 5,5% com IC 95% = 8,3%. A necessidade de repetir a revascularização em 12 meses foi significativamente maior entre os pacientes tratados com ICP em relação aos cirúrgicos (13,5% X 5,9%; p < 0,001). Morte por causas cardíacas também foi maior no grupo da PCI (3,7% X 2,2%; p= 0,05), enquanto morte por qualquer causa não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos.

Apenas a incidência de AVEI de forma isolada foi maior no grupo cirúrgico, considerando que ambos os grupos apresentavam doença carotídea e outros fatores de risco em igual número (2,2% CABG X 0,6% PCI; p= 0,003).

Apesar do balde de agua fria que foi o SYNTAX – um estudo patrocinado por um fabricante de stents que acabou reafirmando a revascularização cirúrgica como o grande tratamento da DAC trivascular e de tronco – algumas considerações devem ser feitas.

A primeira delas é que, apesar das recomendações, a escolha terapêutica deve ser feita levando em consideração algumas outras variáveis: pacientes com risco cirúrgico proibitivo mas muito sintomáticos, com lesões passíveis de abordagem por via hemodinâmica ( SYNTAX score ≤ 22) e/ ou que se recusem à abordagem cirúrgica podem ser beneficiados com a PCI. A avaliação, antes de tudo deve ser individualizada.

A segunda consideração, muito defendida pelos hemodinamicistas atualmente, é que o stent Taxus - eluído com Paclitaxel - é considerado obsoleto, uma vez que tem um potencial terapêutico na DAC muito inferior aos utilizados atualmente, eluídos com substâncias mais potentes como o Biolimus e o Everolimus.

Em 2013 foi publicado o artigo de 5 anos de seguimento do SYNTAX, sem nenhuma mudança adicional nos resultados em relação os resultados anteriores, correspondentes aos 12 meses.

domingo, 9 de outubro de 2016

EVEREST II: Os 5 anos de MitraClip e a sua grande pretensão de ser superior 




O tratamento percutâneo para o grupo das valvulopatias cada vez mais vem ganhando destaque, especialmente, na insuficiência mitral e na estenose aórtica. Como o tratamento medicamentoso não muda o curso natural dessas doenças, cabe a terapia cirúrgica tentar melhorar o seu prognóstico. Por exemplo, na insuficiência mitral sintomática tratada clinicamente apenas, a mortalidade gira em torno de 5% ao ano, podendo nas classes funcionais mais avançadas chega12% ao ano. 
Desde dos anos 2000, o terapia percutânea vem se desenvolvendo, e o primeiro  grande estudo comparando tratamento percutâneo à cirurgia cardíaca (plastia ou troca valvar - padrão ouro) foi o Everest II trialem 2011, publicado na NEJM. Veio com a proposta de demostrar maior eficácia e segurança do reparo valvar mitral percutâneo (Mitraclip) quando comparado a terapia cirúrgica convencional (plástica ou troca valvar) em 279 pacientes com insuficiência mitral avançada sintomáticos ou assintomáticos com critérios específicos (dimensão sistólica final do VE, PSAP e FA de início recente), ou seja, um estudo de superioridade. Esses pacientes passaram por critérios de inclusão/exclusão ecocardiográficos bem restritos como a área do orifício valvar mitral de pelo menos 4cm², ausência de calcificação importante no anel e a insuficiência ser decorrente dos scallops centrais A2 e P2, entre outros critérios. Nesses inscritos, a média de idade era de 65 anos e haviam 27% de IM funcionais e o restante de IM degenerativos. 
Nesse trial, o tratamento percutâneo  com o Mitraclip mostrou ser menos eficaz, porém mais seguro que a cirurgia  convencional em 12 meses de seguimento.  O desfecho primário incluía livre de morte, disfunção mitral cirúrgica e IM grau 3+ ou 4+, e os resultados foram 55% x 73% a favor da cirurgia com p0.007, sendo a disfunção da valva mitral cirúrgica o único desfecho isolado com significância estatística. Já a sua avaliação após 5 anos de seguimento (publicado no JACC em 2015), mostrou uma certa manutenção dos resultados com 44% x 64% a favor do grupo cirúrgico com p0.01.   
Já quando se analisou segurança, cujos desfechos eram eventos adversos maiores em 30 dias (eg morte, IAM, reoperação por falha da cirurgia mitral, sepse, FA, necessidade de transfusão ≥2CH, entre outros), a terapia percutânea se mostrou mais segura (15% x 48%, p<0.001). Porém, destrinchando estes eventos adversos, o único de maior impacto estatístico foi a necessidade de transfusões maiores que 2 CH, sendo este já esperado, devido à queda de hemoglobina durante a cirurgia aberta, seja por perda, seja por consumo. Ou seja, para estes eventos adversos que seriam plausíveis a terapia percutânea ser favorecida, isso não ocorreu quando excluiu a necessidade de transfusão.  
Assim, pode se pensar no Mitraclip como uma possibilidade terapêutica com um certo grau de eficácia para àqueles que não querem ser submetidos a cirurgia, devendo ser um paciente muito bem selecionado (como já descrito anteriormente). Mas, ainda não sabemos os seus resultados para os próximos 10, 15 anos. Extrapolando e pensando nessa terapia para idosos com risco cirúrgico elevado, ainda encontramos alguns encalços, pois um boa parte destes pacientes tem grande quantidade de cálcio nos folhetos e/ou anel, além de diversos graus de estenoses associados, que os impossibilitam da realização da intervenção.  
Enfim, o Everest 2 foi muito pretensioso ao querer mostrar superioridade “logo de cara” em relação à terapia cirúrgica convencional onde bastava ser não inferior já que se trata de um procedimento de menor risco cirúrgico, apesar dos eventos adversos em 30 dias terem sido bem semelhantes no trial.  Mas talvez os melhores resultados do Mitraclip fiquem com a IM secundária em outros estudos.