domingo, 25 de março de 2018

Digoxina e Mortalidade em Pacientes com Fibrilação Atrial


A digoxina é uma droga bem estabelecida na medicina: usada em cerca de 30% de pacientes com FA no mundo e cuja janela terapêutica é estreita e seus níveis séricos influenciáveis por interações medicamentosas e comorbidades. A ausência de trials que estimem a eficácia a longo prazo/segurança em pacientes com FA ainda gera resultados controversos. Diante deste cenário, o autor quis fazer uma análise ‘post-hoc’ de subgrupos de digoxina do ensaio ARISTOTLE (Que comparou Apixaban vs Warfarina para prevenção de AVC ou embolia sistêmica em pacientes com FA e pelo menos 1 fator de risco adicional para AVC).

Foi um estudo publicado em Março/2018 pelo Jornal do ACC e cuja idéia do trabalho foi a de aproveitar o banco de dados de um estudo anterior (ARISTOTELE), já que não há, até hoje, um racional muito grande que suporte que digoxina aumenta a mortalidade especificamente em pacientes com FA. E daí começa a primeira crítica ao trabalho: uma menor confiabilidade do estudo, uma vez que a probabilidade pré-teste da hipótese é menor já que “não houve uma ideia”; não era uma hipótese que a comunidade científica vinha observando acontecer e estava ‘curiosa em testar’ (situação esta em que a probabilidade pré-teste seria maior e a confiabilidade do estudo também).   
Seguindo esse raciocínio, em sendo um estudo observacional, retirado de um ensaio clínico randomizado, esteve sujeito a muitos confundidores, ainda que tais possíveis vieses tenham sido reconhecidos pelo próprio autor e tenham sido objeto de aplicação de análises estatísticas na tentativa de minimizar tais possíveis confundidores.
O objetivo inicial do estudo foi avaliar se o uso de digoxina foi associado independentemente ao aumento de mortalidade por todas as causas. Dois resultados foram alcançados:  em pacientes que já usavam a droga e nos que passaram a usar durante o seguimento. Naqueles que já faziam uso da Digoxina, com ou sem IC relatada, não houve aumento de mortalidade; nos que iniciaram a medicação durante o estudo, houve aumento de mortalidade. Porém, o autor valoriza apenas o resultado positivo em sua conclusão e surge a pergunta: “Por quê”? Talvez não tenha sido encontrada uma diferença de mortalidade do “início” x “não início” e, então, outra análise tenha sido questionada para justificar essa diferença, encontrando a observação do nível sérico da Digoxina (análise esta que utilizou os mesmos pontos de corte do estudo DIG: concentração sérica >= 1,2 como associada a uma mortalidade mais alta).
E mais um crítica surge nesse contexto: a análise das curvas “início” x “não início” da Digoxina que mostra essa diferença de mortalidade não tem significância estatística, porém, quando uma subanálise ajustada por cada dose de droga é feita, a diferença é encontrada.
Outro ponto a ser citado é que, na análise dos resultados no grupo de uso prévio da Digoxina observa-se que não houve aumento da mortalidade com ou sem IC; porém o autor destaca a quantidade final numericamente maior desse grupo, ainda que não tenha havido significância estatística, induzindo o leitor a pensar que houve, sim, aumento da mortalidade associada a droga neste grupo investigado.
Diante de tais observações, tem-se que o resultado do estudo foi negativo (“Avaliar se o uso de digoxina foi associado independentemente ao aumento de mortalidade por todas as causas”), mas o autor publicou o resultado positivo encontrado em subanálises outras fora do objetivo inicial do estudo.

Qual o valor preditivo positivo da digoxina aumentando mortalidade na FA? Não sabemos. Nunca se avaliou a FA isoladamente, de modo que sempre existirão confundidores nas análises realizadas neste subgrupo de estudo (Via de regra, os pacientes são mais graves, muitas vezes com terapia otimizada, sem muitas outras opções terapêuticas a serem tomadas).

sábado, 24 de março de 2018

RACE II X ORBIT AF: Controle de Frequência cardíaca na Fibrilação Atrial.




A Fibrilação atrial não é uma condição benigna. É a arritmia supraventricular mais freqüente, sua prevalência aumenta com a idade e, frequentemente, está associada a doenças estruturais cardíacas, trazendo complicações especialmente tromboembólicas, como o AVC, com grandes implicações na morbi-mortalidade da população, além de causar sintomas incapacitantes e comportar-se como fator de pior prognóstico para Insuficiência cardíaca.
                Alguns estudos antigos estabeleceram que as taxas de complicações e morte foram semelhantes nos pacientes com FA recebendo terapia de controle de Frequência cardíaca e naqueles que recebem terapia de controle do ritmo. O controle de Fc, então, tornou-se linha de frente no manejo da FA, mas o nível ótimo de controle de Fc é desconhecido e não existiam evidências científicas que corroborrassem com essa estratégia terapêutica.
Diretrizes não baseadas em evidências, recomendam o uso de controle rigoroso de Fc para reduzir os sintomas, evitar a taquicardiomiopatia, melhorando, consequentemente, a qualidade de vida e a tolerância ao exercício, reduzindo a insuficiência cardíaca, e melhorando a sobrevida. No entanto, o controle rigoroso da taxa poderia causar efeitos adversos relacionados as drogas, incluindo bradicardia, síncope e necessidade de implantação do marcapasso.
                Nesse contexto, dois estudos da última década, foram publicados no New England, em 2010, o RACE II e posteriormente, o ORBIT AF, os quais trouxeram dados sobre controle de frequência cardíaca na FA permanente. O RACE II, estudo multicêntrico, prospectivo, aberto, randomizado, objetivava determinar se em pacientes com FA permanente o controle brando da Fc ( < 110 bpm) seria não inferior ao controle rigoroso ( < 80 bpm). Possuía como desfecho primário um composto de condições clínicas, algumas inclusive sem relação direta com o controle da Fc, não sendo sensíveis à intervenção. Já o orbit AF, foi um estudo observacional, que avaliou o controle da FC e os desfechos subsequentes entre pacientes com FA permanente, descrevendo os padrões de controle de FC na prática clínica dos EUA, a relação entre FC de repouso e sintomas relacionadas a FA e estimava a relação entre o controle da FC de repouso e resultados subsequentes, incluindo mortalidade por todas as causas.
O RACE II foi um estudo de não inferioridade e, portanto, com possibilidade de uma maior tolerância do resultado final. Nesse caso, o controle mais permissivo da Fc poderia até ser pior, em função do benefício de ter menos efeitos adversos. No grupo de controle estrito de Fc, após cada intervenção terapêutica, o paciente era submetido a um Holter de 24h, o que subestima a incidência de efeitos adversos.  Não pode-se esquecer do Viés de Desempenho já que os pacientes com controle restrito eram mais vistos pelo médico assistente e também melhor manejados com relação a outros efeitos colaterais, como sangramento, devido ao uso do Marevan (único disponível na época). O grupo restrito teve cerca de 600 visitas, enquanto o grupo leniente teve apenas 75 visitas. No estudo, pode-se ver que houve pouca diferença no controle de FC entre os dois grupos: leniente em torno de 78bpm -, ou seja, os dois grupos estavam na verdade estritos.
O grupo estrito teve mais eventos (43) do que o leniente (38), porém desses eventos, 15 foram sangramentos, ou seja, um desfecho que não tem relação com o controle de FC. Pelo desfecho primário combinado o estudo tentou aumentar o poder estatístico, mas como a amostra foi pequena o número de desfechos foi insuficiente.  No fim das contas, o RACE acabou sendo um estudo sem poder, tendo calculado 25% de desfechos, obteve apenas 13%.  Apresentou n amostral com pacientes de Fração de ejeção normal, o que talvez possibilite extrapolar as conclusões para pacientes com IC FEN, de baixo risco e apenas isto.
                Já o estudo ORBIT AF por ser observacional possui claramente um viés de seleção, já que as pessoas que têm a frequência cardíaca baixa são diferentes – comorbidades, raça e precisariam ser distribuídas aleatoriamente. E trata-se de ser exploratório, não devendo, portanto, mudar a conduta na prática clínica. Podemos perceber que entre os grupos deste trial, os que apresentam maior FC são 21% NYHA III/IV e por isso não temos como saber se a taxa de mortalidade foi pela maior FC, como o estudo quer mostrar, ou pela gravidade inerente à doença de base. Foram evidenciados também inúmeros fatores de confusão que influenciaram no desfecho final (gravidade, comorbidades).Tais fatores precisam entrar na análise multivariada independente do valor de P, para ajustar o peso dos confundidores, mas não se pode esquecer que não exclui todos, como ocorre na randomização. Esse artigo Pós RACE II é impreciso e mesmo com amostra grande não corrige erro sistemático, como viés de confusão, só corrige viés de amostragem. Ao contrário, amostras muito grandes, podem até exarcebar o viés de confusão - problema comum do Big Data.
               Diante de todo exposto, percebe-se que o RACE II, só aumentou um pouco a probabilidade do conceito de que o controle leniente é não inferior ao controle estrito, mas provavelmente não trouxe um impacto tão grande a ponto, inclusive de ser usado em guidelines, como ocorreu na II Diretriz Brasileira De Fibrilação atrial, de 2016. Talvez aventar realizar um controle menos estrito de Fc em pacientes menos complexos, individualizando o manejo para cada paciente e aguardando novos estudos que possam trazer fundamentos mais sólidos para nortear a prática médica.

domingo, 11 de março de 2018

Hipertensão e seu Manejo Resistente



O manejo da hipertensão resistente ainda é grande desafio na prática médica. Apesar de um arsenal medicamentoso importante, esta entidade continua crescente, o que é motivo de preocupação visto seu número de complicações e conseqüências. Daí a importância de persistir na identificação dos pacientes portadores, bem como enfatizar a importância de uma terapia medicamentosa aderente.
Este ano, foi publicado um artigo com o objetivo de comparar a espironolactona versus a clonidina como 4ª droga na terapêutica medicamentosa para hipertensão resistente. O estudo ReHot foi publicado pela Hypertension da American Heart Association e se trata de um estudo não cego,  onde foram randomizados 187 pacientes hipertensos em todas as regiões do Brasil, tendo como desfecho primário o controle efetivo da PA, determinado por PA ambulatorial (definida como uma PAS <140 mm Hg e uma PAD <90 mm Hg) e MAPA (definido como uma PA média de 24 horas <130/80 mm Hg) após o período de tratamento de 12 semanas com clonidina ou espironolactona. No desfecho secundário os autores incluíram o controle efetivo da PA por cada método de avaliação (PA ambulatorial / MAPA ) e redução absoluta da PA em cada braço do estudo. Os pacientes foram monitorados com visitas domiciliares e contagem de pílulas.
Como conclusão, o estudo traz que a clonidina não é superior à espironolactona em pacientes com hipertensão resistente, o que causa estranheza, uma vez que no objetivo os autores não foram claros quanto à hipótese e deram a entender que não se tratava de um estudo de superioridade (e sim de uma análise bicaudal, admitindo que qualquer uma poderia ser superior à outra). Nesta conclusão, dá-se a entender que a hipótese testada era a da superioridade da clonidina. A questão posológica, por outro lado, não é nenhuma novidade.
Apesar da boa e importante ideia, a sensação ao fim da leitura do artigo é de que pouco se pode aproveitá-lo na prática clínica. Continuamos com a incerteza com relação à melhor escolha da 4ª droga, cabendo-nos identificar este tipo de hipertensão, educar a população informando sobre a importância da adesão ao tratamento e, claro, manejar nossas opções terapêuticas de forma individualizada. Por fim, não temos evidência para preferir uma droga à outra, ou talvez, de acordo com a conclusão do estudo (que a principio nos parece se tratar de um estudo de superioridade bidirecional), temos a fraca evidência de que a clonidina é não superior à espironolactona como 4 ª droga para tratamento da hipertensão resistente.

segunda-feira, 5 de março de 2018








Devemos indicar ablação para pacientes isquêmicos portadores de CDI com taquicardia ventricular recorrente?

O tecido cicatricial que se forma em ventrículos como consequência de uma área infartada oferece risco substancial de ocorrência de arritmias ventriculares, pois fibrose é um dos substratos mais arritmogênicos que existe. São as chamadas taquicardias ventriculares scar related (associadas a cicatriz). Em pacientes que sofreram infarto, com baixa fração de ejeção, esse tipo de arritmia oferece risco substancial de morte. O cardioversor-desfibrilador implantável (CDI), entretanto, reduz significativamente esse risco.
Nos EUA, ocorrem anualmente cerca de 100.000 implantes de CDI, sendo que cerca de 15% desses pacientes são tratados concomitantemente com drogas antiarrítmicas (DAA). Cerca de 38% recebem um choque apropriado nos primeiros 5 anos. A ocorrência de choques repetitivos, entretanto, prejudica a qualidade de vida e aumenta o risco de morte e de hospitalização. Em determinado ponto, é possível que o médico assistente escolha entre realizar escalonamento de drogas antiarrítmicas ou oferecer a ablação da taquicardia ventricular. Há dúvidas quanto ao melhor caminho a seguir, e foi isso que o trial VANISH se propôs a testar.
O VANISH, trial multicêntrico randomizado, não cego, selecionou 259 pacientes com miocardiopatia isquêmica, portadores de CDI, em uso de DAA das clases I ou III e com episódio de taquicardia ventricular nos últimos 6 meses (esse poderia ser definido de acordo com quatro critérios distintos). Eles foram randomizados para serem submetidos à ablação da taquicardia ventricular ou ao escalonamento das DAA (nesse grupo, todos os pacientes passaram a utilizar amiodarona em doses otimizadas ou amiodarona + mexiletina).
O desfecho primário foi definido como um combinado de morte em qualquer momento, tempestade elétrica (três ou mais episódios de taquicardia ventricular em 24h) ou choque apropriado do CDI após 30 dias do início do tratamento (para garantir impregnamento adequado pelas drogas).
Foi detectada uma redução discreta na incidência do desfecho primário nos pacientes submetidos à ablação, com HR 0,72 (IC 95% 0,53 – 0,98), P = 0,04. Tratou-se de uma diferença pouco significativa, com um intervalo de confiança do HR que chega próximo ao 1. Aparentemente, a maior parte da diferença se deveu à redução de tempestade elétrica. Notavelmente, não existiu diferença quando morte, tempestade elétrica ou choque apropriado foram testados de maneira individual. Na verdade, pouquíssimas das mortes registradas no estudo se deveram a arritmias. Como desfecho secundário, o VANISH aponta uma redução na incidência de taquicardia ventricular sustentada abaixo da zona de detecção do CDI no grupo ablação, HR 0,27 (IC 95% 0,09 – 0,84), P = 0,02.
Em uma análise de subgrupo, ele demonstra redução no desfecho primário ao selecionar somente pacientes que já estavam em uso prévio de amiodarona no momento da randomização, HR 0,55 (IC 95% 0,38 – 0,8), P = 0,001.
Importa observar: após cálculos, os pesquisadores consideraram que não seria necessário levar o estudo até o final. Assim o VANISH foi truncado com 1 ano a menos de follow-up. Sabemos que o truncamento não é adequado, a menos que a terapia testada provoque importante aumento de desfechos. Assim, interromper o estudo passa a ser uma questão ética. No fim das contas, o estudo não é convincente quanto à indicação da ablação nesses pacientes, ao contrário do que ele sugere em sua discussão. Na verdade, talvez ele tenda a nos orientar quanto a situações mais específicas em que a ablação possa ser bem empregada, como naqueles pacientes com tempestade elétrica refratária à otimização de drogas antiarrítmicas. O desfecho “morte”, talvez, nem devesse ter sido testado. Afinal, não era esperado que a terapia oferecesse redução de mortalidade. Assim sendo, não existe mudança de paradigma no tratamento desses pacientes, e a indicação do procedimento continua baseada em um julgamento caso a caso.