domingo, 25 de março de 2018

Digoxina e Mortalidade em Pacientes com Fibrilação Atrial


A digoxina é uma droga bem estabelecida na medicina: usada em cerca de 30% de pacientes com FA no mundo e cuja janela terapêutica é estreita e seus níveis séricos influenciáveis por interações medicamentosas e comorbidades. A ausência de trials que estimem a eficácia a longo prazo/segurança em pacientes com FA ainda gera resultados controversos. Diante deste cenário, o autor quis fazer uma análise ‘post-hoc’ de subgrupos de digoxina do ensaio ARISTOTLE (Que comparou Apixaban vs Warfarina para prevenção de AVC ou embolia sistêmica em pacientes com FA e pelo menos 1 fator de risco adicional para AVC).

Foi um estudo publicado em Março/2018 pelo Jornal do ACC e cuja idéia do trabalho foi a de aproveitar o banco de dados de um estudo anterior (ARISTOTELE), já que não há, até hoje, um racional muito grande que suporte que digoxina aumenta a mortalidade especificamente em pacientes com FA. E daí começa a primeira crítica ao trabalho: uma menor confiabilidade do estudo, uma vez que a probabilidade pré-teste da hipótese é menor já que “não houve uma ideia”; não era uma hipótese que a comunidade científica vinha observando acontecer e estava ‘curiosa em testar’ (situação esta em que a probabilidade pré-teste seria maior e a confiabilidade do estudo também).   
Seguindo esse raciocínio, em sendo um estudo observacional, retirado de um ensaio clínico randomizado, esteve sujeito a muitos confundidores, ainda que tais possíveis vieses tenham sido reconhecidos pelo próprio autor e tenham sido objeto de aplicação de análises estatísticas na tentativa de minimizar tais possíveis confundidores.
O objetivo inicial do estudo foi avaliar se o uso de digoxina foi associado independentemente ao aumento de mortalidade por todas as causas. Dois resultados foram alcançados:  em pacientes que já usavam a droga e nos que passaram a usar durante o seguimento. Naqueles que já faziam uso da Digoxina, com ou sem IC relatada, não houve aumento de mortalidade; nos que iniciaram a medicação durante o estudo, houve aumento de mortalidade. Porém, o autor valoriza apenas o resultado positivo em sua conclusão e surge a pergunta: “Por quê”? Talvez não tenha sido encontrada uma diferença de mortalidade do “início” x “não início” e, então, outra análise tenha sido questionada para justificar essa diferença, encontrando a observação do nível sérico da Digoxina (análise esta que utilizou os mesmos pontos de corte do estudo DIG: concentração sérica >= 1,2 como associada a uma mortalidade mais alta).
E mais um crítica surge nesse contexto: a análise das curvas “início” x “não início” da Digoxina que mostra essa diferença de mortalidade não tem significância estatística, porém, quando uma subanálise ajustada por cada dose de droga é feita, a diferença é encontrada.
Outro ponto a ser citado é que, na análise dos resultados no grupo de uso prévio da Digoxina observa-se que não houve aumento da mortalidade com ou sem IC; porém o autor destaca a quantidade final numericamente maior desse grupo, ainda que não tenha havido significância estatística, induzindo o leitor a pensar que houve, sim, aumento da mortalidade associada a droga neste grupo investigado.
Diante de tais observações, tem-se que o resultado do estudo foi negativo (“Avaliar se o uso de digoxina foi associado independentemente ao aumento de mortalidade por todas as causas”), mas o autor publicou o resultado positivo encontrado em subanálises outras fora do objetivo inicial do estudo.

Qual o valor preditivo positivo da digoxina aumentando mortalidade na FA? Não sabemos. Nunca se avaliou a FA isoladamente, de modo que sempre existirão confundidores nas análises realizadas neste subgrupo de estudo (Via de regra, os pacientes são mais graves, muitas vezes com terapia otimizada, sem muitas outras opções terapêuticas a serem tomadas).

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