domingo, 24 de junho de 2018

SPRINT - A certeza da incerteza!



     Em Novembro de 2015, com a publicação do Artigo SPRINT no NEJM, tivemos renovada a esperança de que o pensamento mais óbvio ao falarmos de Hipertensão, finalmente foi constatado: Quanto mais baixa a pressão arterial melhor! Dessa forma, fecharam-se os olhos para eventuais “probleminhas metodológicos” e de cara, este ensaio clínico, ganhou força mundial, inclusive sendo forte influenciador do novo Guideline Americano de HAS publicado em 2017.
     No entanto, sabemos que esta hipótese de quanto mais controlada a PAS melhor para o paciente, já tentou ser provada antes, como por exemplo, no estudo de boa metodologia denominado ACCORD e não foram obtidas evidências significativas para relacionar um controle mais rigoroso com uma redução de desfechos.  O que seria necessário fazer para encontrar este alvo da Pressão arterial ?
     O SPRINT foi um estudo clínico randomizado, controlado, não cego conduzido em 102 clínicas nos EUA e Porto Rico. Entre critérios de elegibilidade dos participantes estavam elencados os seguintes: Indivíduos >= 50 anos, com PAS 130-180 mmHg, com risco aumentado de eventos cardiovasculares ( ou seja, ter doença cardiovascular clínica, DRC com Tx de filtração glomerular estimada entre 20 a 60 ml/ 1.73 m2, ter mais que 75 anos e/ou Risco Framingham em 10 anos de >= 15%). Foram excluídos os pacientes diabéticos, com AVC prévio ou portadores de DRC por policistose renal.  Após randomização foram estabelecidos 2 grupos: o de intervenção com tratamento rigoroso almejando PAS < 120 mmHg e o grupo de tratamento convencional com PAS < 140 mmhg.
     O desfecho primário: composto de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda que não resultasse em infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca aguda descompensada ou morte por causas cardiovasculares. Os desfechos secundários incluíram os componentes individuais do desfecho composto primário e morte por qualquer causa.
Com um n amostral persuasivo de 9250 participantes, estimou-se que o estudo teria 88,7% de poder para detectar um efeito de 20% com relação ao resultado primário, com taxa de eventos de 2,2% ao ano no grupo de tratamento padrão;  A análise primária comparou o tempo até a 1º ocorrência de um evento de desfecho primário entre os dois grupos de estudo com o uso da abordagem de intenção de tratar para todos os participantes aleatoriamente designados. E com 3,2 anos o estudo foi truncado, segundo os autores, devido a expressiva redução de desfechos encontrados no grupo de controle rigoroso de PAS. O que, infelizmente, nos alerta sobre a tendência de que estudos interrompidos precocemente têm de superestimar os próprios benefícios. 
     Com a análise dos dados, os achados referentes ao desfecho primário foram confirmados em 562 participantes, destes 243 (1,65%/a) no grupo de tratamento intensivo e 319 (2,19%/a) no grupo de tratamento padrão, com HR de 0,75, p < 0,001. O NNT para prevenir o desfecho primário  foi de 61. No entanto, apesar da redução de risco relativo para desfecho primário, o que chama atenção é que o autor não traz o desvio padrão dos valores de pressão arterial entre indivíduos de um mesmo grupo, o que nos faz crer que todos os indivíduos daquele grupo permaneceram com a PA dentro do valor almejado de 120 mmHg no grupo intensivo, mas ao realizarmos este cálculo do DP, percebemos que na verdade estes indivíduos variam muito no valor da pressão, podendo inclusive apresentarem valores de PA próximas ao do grupo de controle Padrão (PAS < 140 mmhg).  Sem esquecer dos riscos intrínsecos relacionados com controle rigoroso de PA, como hipotensão, síncope, Insuficiência renal aguda, que foram vistos de forma significativa mais no grupo Intensivo. Com NNH de 56 para IRA e 72 para hipotensão.
     Com um olhar mais apurado podemos perceber que na verdade com grupos de valores de pressão tão próximos, o que o SPRINT nos prova é que a pressão sistólica precisa estar baixa para evitar morte por EAP/ICC, sem ainda nos comprovar qual deveria ser o alvo de PAS. Não reduzindo, por exemplo, AVC que costuma ser mais sensível a reduções de PAS. Portanto, a prova de que o alvo de PAS precisa ser de 120 mmHg, infelizmente, não foi validada dessa vez.

segunda-feira, 18 de junho de 2018


A Regra é Clara! O Estudo ICON-Reloaded


O estudo ICON-Reloaded foi um estudo publicado no JACC, em 20 de março de 2018, desenhado como um estudo de acurácia de um método diagnóstico, no caso, do NT-Pro-BNP no diagnóstico de Insuficiência Cardíaca (IC) em pacientes dispneicos admitidos no departamento de emergência.

O conceito que motivou sua concepção foi o de que as mudanças nas características epidemiológicas da população (mais obesos, renais crônicos dialíticos, portadores de FA) em relação aos primeiros trabalhos envolvendo o BNP, poderiam ter comprometido a acurácia dos pontos de corte do BNP e caso isso fosse verdade, eles precisariam ser revistos.

Nesse sentido, 1.461 pacientes admitidos em 19 centros médicos com dispneia foram avaliados clinicamente quanto à presença ou não de IC e tiveram uma amostra de sangue coletada para dosagem do NT-Pro-BNP. Após isso, uma comissão avaliadora, cega quanto ao resultado do NT-Pro-BNP, julgava o diagnóstico de IC como correto ou não e a partir da comparação entre esses dados, os pontos de corte diagnósticos do NT-Pro-BNP de 450, 900 e 1.800 pg/ml para as respectivas idades: <50, 50 a 75 e >75 anos; assim como o ponto de corte de exclusão <300, independente da idade, tinham sua acurácia analisada, tendo como padrão ouro o diagnóstico clínico.

Em outras palavras, na emergência, qual a chance de um paciente dispneico, de 50 anos, com um BNP >900 ter realmente insuficiência cardíaca? Ou ainda, quão bom é (acurácia) um BNP > 900 para o diagnóstico de IC em pacientes com 50 anos e dispneia?

E para dissecar essas questões, o autor definiu como principal desfecho de eficácia o "VALOR PREDITIVO POSITIVO (VPP)" dos pontos de corte diagnósticos e o "VALOR PREDITIVO NEGATIVO (VPN)" do ponto de corte de exclusão e como desfechos secundários o VPN, a razão de verossimilhança (de probabilidade) positiva (RV+), sensibilidade e especificidade dos valores diagnósticos e a razão de verossimilhança negativa (RV-), sensibilidade e especificidade do valor de exclusão.

A amostra final incluiu 1184 pacientes, dentre os quais, 19% (277) foram diagnosticados com Insuficiência Cardíaca Aguda, uma prevalência (probabilidade pré-teste) abaixo da que inicialmente foi estimada pelos autores: 50%. E nessa população, o VPP dos pontos de corte específico para idade de 450, 900 e 1800 identificados foram de 53,6%, 58,4% e 62%; sensibilidade de 85,7%, 79,3% e 75,5%; especificidade de 93,9%, 84% e 75%; RV+ de 14; 4,9 e 3 e RV- de 0,15, 0,25 e 0,32. Já o ponto de corte para exclusão apresentou sensibilidade de 93,9, especificidade de 86,7, RV+ 3,3 e RV- 0,09. Na curva ROC, a área sobre a curva do teste foi de 0,91.

Para efeito de comparação didática, neste mês de copa do mundo, se esta fosse a narração de um jogo da seleção brasileira, esse "lance" seria considerado polêmico e Galvão Bueno não titubearia: "Pode isso, Arnaldo?", que responderia "Não pode, Galvão, a regra é clara...valor preditivo é uma propriedade intrínseca do doente e não do teste diagnóstico, portanto não deve ser usado como método de avaliação de teste diagnóstico, ele varia com a prevalência da doença na população, diferente da sensibilidade, especificidade e razões de verossimilhança, que são propriedades do teste em qualquer população que sejam aplicados. Errou o bandeirinha, em não marcar impedimento!"

Além disso, devem pairar em nossa mente outros fatos que podem comprometer ainda mais a metodologia deste trabalho: a população final foi pequena, dentre os dispneicos, apenas 277 tinham insuficiência cardíaca; os critérios para diagnóstico da síndrome de insuficiência cardíaca são importantes demais no contexto do trabalho e não foram sequer citados.

Outro ponto a ser lucubrado é o erro na estimativa da prevalência de IC na amostra: esperava-se 50%, mas, encontrou-se apenas 19%, o que afeta o já equivocado desfecho de eficácia que é o VPP, posto que este depende da prevalência, afinal, o teste pode ter a melhor acurácia possível, mas se não houver doentes (pouca prevalência), ele não vai ter o que identificar (resulta em baixo VPP).

Por conseguinte, quanto ao trabalho, concluímos que teve uma motivação relevante, mas se perdeu em sua própria desorganização, porque todos os parâmetros para análise de acurácia foram obtidos, estão no trabalho, mas não foram devidamente valorizados, em detrimento do valor preditivo positivo, que NÃO É uma medida de acurácia, havendo, portanto uma violação do método científico.

E quanto ao BNP, inferimos ser um bom teste em pacientes com menos de 50 anos, perdendo acurácia e sendo no máximo moderado em pacientes com mais de 75 anos. Fim de jogo.

João Kleber Menezes

A Kind of Magic! O estudo SECURE-PCI


 O estudo SECURE-PCI foi um ensaio clínico publicado no JAMA em 11 de março de 2018. Foi um estudo brasileiro, coordenado pelo Research Institute Heart Hospital e Brazilian Clinical Research Institute.

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, multicêntrico (53 centros brasileiros), duplo cego, cujo objetivo principal foi avaliar o efeito de doses de ataque de atorvastatina em Evento Cardiovascular Adverso Maior (MACE), composto por: mortalidade por todas as causas, IAM, AVC e revascularização coronária não-planejada ao longo de 30 dias, em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) e manejo invasivo planejado para até 07 dias do evento. Os desfechos secundários eram a ocorrência dos mesmos MACE's em 6 meses e 1 ano.

Para isso, os pacientes admitidos nos departamentos de emergência com SCA e intervenção coronariana percuntânea (ICP) planejada foram randomizados para receber 80 mg de Atorvastatina (n=2087) ou Placebo (n=2104), antes e depois do procedimento e em seguida, todos receberam Atorvastatina 40mg por 30 dias e foram reavaliados ao final desse período quanto à presença ou não de MACE. Novas avaliações foram feitas em 06 meses e 01 ano.

Feito isso, os pesquisadores constataram uma menor incidência de MACE no grupo da atorvastatina (6,2% x 7,1%), porém sem significância estatística, P = 0,27, concluindo, corretamente, que dose de ataque de atorvastatina “peri-ICP” NÃO reduz a taxa de Evento Cardiovascular Adverso Maior em 30 dias.

É um estudo de elevada qualidade metodológica. Notável por exemplo, o poder da amostra, estimado e alcançado de 90% para detectar reduções de risco de até 25%; também a análise principal do tratamento baseada no princípio da intenção de tratar, que torna o resultado mais fidedigno à vida real, em que temos cross-over entre pacientes com programação inicial para receberem ou não tratamentos.

Entretanto, não é um estudo de elevada qualidade científica, afinal, não há plausibilidade biológica em esperar que duas doses a mais de estatina (antes e após a ICP), ante 30 dias de tratamento, tenha influência capaz de reduzir desfechos clínicos.

Portanto, concluiu algo que já imaginávamos ser a verdade antes da realização do trabalho e por isso, em termos de produção de conhecimento científico, agrega pouco, a não ser para aqueles que acreditavam no poder dessas doses de ataque de estatina como um tipo de magia, já que esse pensamento não se sustenta em plausibilidade biológica.

Merece elogio em ter reconhecido e publicado o resultado negativo, ao invés de se submeter à diversas violações do método científico para publicar um desfecho positivo, muitas vezes questionável, porém, de maior notoriedade na comunidade científica e maior publicidade e interesse da indústria farmacêutica, porém, desnecessariamente, valoriza demais o resultado positivo encontrado na análise de subgrupo de pacientes com IAM-CSST durante sua discussão: numa mesma coluna de texto ele “lembra” três vezes desse achado, que pode sugerir um benefício nesse subgrupo de pacientes.

Devemos lembrar que análises de subgrupos são resultados exploratórios, que devem ser confirmados em outros estudos desenhados para tal fim. Estão muito sujeitos ao acaso, pois, como o estudo não foi projetado para identificar tais achados, o método científico que visa também eliminar vieses, não foi aplicado a ele.
Em suma, este estudo confirma o que já imaginávamos: não há indicação para usarmos doses de ataque de estatina peri-ICP em pacientes com SCA no intuito de prevenir desfechos clínicos, a não ser que acreditemos em mágica.

João Kleber Menezes

domingo, 17 de junho de 2018


Rivaroxabana, melhor para prevenção secundária de DAC estável – será?




A despeito de todo arsenal que dispomos nos dias de hoje para prevenção secundária de doença aterosclerótica estável, o risco de eventos recorrentes permanece alto e gira em torno de 5-10% ao ano. Diversos estudos tentaram demonstrar que a associação de anticoagulantes à terapia padrão, poderia ser benéfica sem aumentar tanto risco de sangramento no manejo destes pacientes. Entretanto, o que se alcançou até agora, foram resultados modestos no que tange a recorrência de eventos , com aumento substancial de sangramento dos mais variados sítios, sobretudo com uso dos inibidores da vitamina K.
É incerto também, se os inibidores seletivos diretos do fator Xa, que já demostraram, em trials anteriores, sua eficácia para prevenção de eventos trombóticos em comparação à varfarina e com uma menor taxa de sangramento, possa manter sua segurança quando associado a um inibidor plaquetário. Tentando responder esta lacuna, eis que surge o COMPASS.
O objetivo primário do COMPASS era testar se a rivaroxabana em combinação com aspirina ou administrada isoladamente, seria mais eficaz que a aspirina sozinha na prevenção de eventos cardiovasculares recorrentes, com segurança aceitável, em pacientes com doença vascular aterosclerótica estável. Desta forma, foram randomizados mais de 27 mil pacientes, recrutados em 602 centros de 33 países, e alocados em três grupos, na proporção de 1:1:1 para receber terapia com rivaroxabana 2,5 mg + aspirina ; rivaroxabana 5 mg + placebo ; aspirina + placebo. Chama atenção na metodologia do estudo, a exclusão de 2320 participantes após o período de run-in, antes de iniciar a randomização (devido a falha em aderir / tolerar a droga), o que aumenta a possibilidade de viés de seleção e diminui a generalização dos resultados.
O desfecho primário pesquisado, foi subdivido quanto à eficácia, formado por um composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio não fatal; e de segurança , onde foi avaliado a ocorrência de sangramentos de acordo com os critérios modificados da Sociedade Internacional para Trombose e Hemostase (ISTH) para hemorragia grave.
O estudo foi interrompido precocemente, devido à eficácia da rivaroxabana + aspirina versus aspirina isolada, sem no entanto ser percebida a mesma superioridade quando se comparou a rivaroxabana isoladamente com a aspirina isoladamente. Nesta fase da análise, os achados com relação ao desfecho primário foram de 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%) [HR 0,76 (IC 95% 0,66-0,86) p <0,001, HR 0,90 (IC 95% 0,79-1,03) p = 0,12; e no desfecho secundário de AVC isquêmico, infarto do miocárdio não fatal,  ou morte cardiovascular foram de 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) [HR 0,72 (IC 95% 0,63-0,83) p <0,001, HR 0,88 (IC 95% 0,77-1,01) p = 0,06. Como resultado, o estudo pode superestimar o grau de benefício da rivaroxabana + aspirina e potencialmente subestimar o grau de aumento do sangramento com essa terapia.
Desta forma, seria prudente concluir que em pacientes com doença aterosclerótica estável estabelecida, a rivaroxabana associada à aspirina resultou em modesta redução de 1,3% no risco absoluto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio não fatal, com tendência a melhorar a mortalidade. Esse benefício foi compensado por um aumento de 1,2% no risco absoluto de sangramentos maiores.


sábado, 2 de junho de 2018

Usar beta bloqueadores realmente previne cardiotoxicidade por quimioterápicos ?



        A cardio-oncologia é uma subespecialidade dentro da cardiologia que trás uma perspectiva de encontrar formas de proteção cardíaca, contra a agressividade dos quimioterápicos. Apesar dos avanços na sobrevida de pacientes com câncer, seu prognóstico permanece limitado pelas complicações relacionadas com o tratamento: cardiotoxicidade de agentes quimioterápicos. 
          A antraciclina é responsável por disfunção miocárdica precoce e tardia, relacionadas com a dose cumulativa, gerando um desequilíbrio na regulação dinâmica da função cardíaca promovendo alterações na atividade adrenérgica e apoptose dos miócitos.
           Diversas estratégias tem sido propostas para reduzir a cardiotoxicidade da Antraciclina e nesse contexto, o trial entitulado Carvedilol for Prevention of Chemotherapy Related Cardiotoxicity, objetiva avaliar o papel do carvedilol, diante de evidências controvérsias suportando o uso dos beta bloqueadores para prevenir a cardiotoxicidade por antraciclinas. Racionalizando, temos que identificar que não há nenhum motivo real para que o betabloquador seja uma droga que primariamente poderia prevenir cardiotoxicidade, já que o quimioterápico, não teria um mecanismo fisiopatológico direto para evitar injúria miocárdica.  
      Ensaios prévios que suportam uso do Beta bloqueador tem muitas limitações do desenho: Observacional, aberto, não cego, uso de drogas cardiovasculares combinadas ou com amostra pequena; Inclusive, no recente PRADA trial, o succinato de metoprolol não foi associado com redução da incidência de cardiotoxicidade.  
       Então, o ensaio clínico aqui discutido teve o seguinte desenho: prospectivo, duplo cego, com randomização entre grupo controle x placebo conduzido pelo InCor e ICESP em São Paulo. Foram inclusos todos pacientes > 18 anos, com câncer invasivo de mama HER2 negativo que usassem antraciclinas, ciclofosfamida e taxano de abril de 2013 até janeiro de 2017. O desfecho primário foi o início precoce da redução da FEVE de ao menos 10% do basal até o fim da quimio em 06 meses. O resultado do estudo foi negativo, com a conclusão indicando que o uso de carvedilol não resultou em alterações significativas na função ventricular esquerda em até 6 meses de acompanhamento.
          A despeito disto, na conclusão, ele enfoca na positividade do desfecho secundário de elevação da troponina I sendo significativa no grupo placebo e atenuada pelo uso de carvedilol, sugerindo um efeito protetor do carvedilol na lesão miocárdica, sendo que esta afirmação não pode ser verdadeiramente feita. Sendo que isto configura viés de análise de dados, já que ele faz a conclusão do estudo baseado nos dados de desfecho secundário.  
          O tamanho da amostra foi calculado com uma incidência esperada de cardiotoxicidade de 23% com uso de ANT e uma esperada redução de 8% com adição de BB, no entanto a incidência foi menor do que o esperado e o n amostral para randomização reduziu bastante diante de muitos fatores de exclusão elencados pelos autores.
        Desta forma, ainda espera-se que novos estudos com maior tamanho amostral e com novas ideias mais robustas quanto medidas efetivas de diminuição de cardiotoxicidade, possam trazer as fortes evidências que precisamos para que possamos fazer, de fato, algo comprovadamente benéfico para nossos pacientes oncológicos. Enquanto isso ficamos com a hipótese nula de que o beta bloqueador não tem efeito protetor no contexto da cardiotoxicidade.