terça-feira, 26 de abril de 2016

SEMPRE TEMOS QUE DEMOSTRAR SUPERIORIDADE?






http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1514616

Quando estamos de frente a um artigo científico, pensamos quase de imediato, será que essa nova terapêutica é melhor do que a padrão?

Será que essa busca eterna pelo resultado superior é o mais importante em um estudo?

O PARTNER 2 é um exemplo de estudo que não seguiu essa linha clássica de superioridade na comparação entre grupo do TARV (Transcatheter aortic-valve replacement) e a troca valvar cirúrgica. O estudo foi realizado para avaliar a não inferioridade do grupo TARV frente à troca valvar cirúrgica.

Um estudo de não inferioridade, tem com finalidade demostrar uma certa igualdade ou até que demostre uma inferioridade até um limite, este limite seria um intervalo de confiança (IC) pré-estabelecido, por convenção um IC de até 1,5; no PARTNER  2 foi estimado um IC de ATÉ 1,20.

Como um estudo pode demonstrar relevância tendo IC maior do que 1?

Em estudo de não inferioridade, considera-se o IC ultrapassando o valor 1, pois a hipótese alternativa é de que os tratamentos comparados tenham um grau de semelhanças, podendo a terapia testada até ser um pouco inferior em relação a terapia padrão contanto que agregue outros benefícios, como maior facilidade na execução, menos morbidade.

Um exemplo interessante desse fato é a intervenção coronária que é inferior a revascularização cirúrgica em reestabelecer o fluxo coronário. Porém, como a intervenção coronária é um procedimento de fácil execução e possui menos complicações, optamos por utilizá-lo sempre que possível em vez do tratamento cirúrgico.

O PARTNER 2 foi um estudo que trouxe a comparação de TARV com o tratamento cirúrgico em pacientes de risco cirúrgico intermediário. Neste estudo randomizado, prospectivo, aberto, teve como desfecho primário morte por qualquer causa e incapacidade por acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI).
Um desfecho primário combinado parece uma tentativa de demostrar o efeito líquido da intervenção. Idealmente o desfecho primário deveria ser morte por qualquer causa, demostrando o efeito do TARV e o AVCI como é uma complicação do procedimento, seria mais interessante sua análise como desfecho secundário.
Por se tratar de um estudo aberto já nos traz a ideia do viés de desempenho, que poderia ser descartado pela simples demonstração da distribuição da forma do tratamento ao longo do tempo nos grupos. Infelizmente estes dados não foram demostrados no presente estudo.

No PARTNER 2, utilizou a intenção de tratar (que envolve todos os pacientes do processo, trados ou não) e “as-treated” (somente pacientes que foram tratados). Quando se realiza um estudo de não inferioridade o método de intenção de tratar, por manter pacientes que não chegaram a realizar o tratamento, beneficiando a análise de não inferioridade. Desta forma um estudo de as-treated, ou por protocolo, seriam os mais adequados

Nos dados do PARTNER 2 trazem um IC dentro do esperado, chamando atenção nos gráficos e nas tabelas) o valor de p demostrado como uma análise bicaudal característico de um estudo de superioridade.

Por exemplo, no gráfico:


O valor de P:0,25 quis provavelmente demostrar que não há diferença entre as intervenções, numa ideia de superioridade, porém, seu valor deveria ser de 0,0001 que demostra não inferioridade.

Será que o autor não se sentiu a vontade em demostrar que seu estudo teve o resultado desejado de não inferioridade? Desta forma ele utilizou o P de um estudo de superioridade?

Ou a ideia de superioridade está tão enraizada no pensamento de nós médicos “consumidores de artigos científicos” que o autor julgou que seria mais atraente demonstrar um P que teoricamente traduza a não diferença entre o tratamento, ao invés de um p que demonstraria a não inferioridade.

Isso é demostrado na conclusão onde é colocado que os tratamentos são similares entre TARV e cirurgia, onde deveria citar que o TARV não é inferior ao tratamento cirúrgico.

De qualquer forma, o objetivo do estudo foi alcançado.

O PARTNER 2, apesar de ser um estudo totalmente financiado e acompanhado de perto pelos patrocinadores, fabricantes das válvulas, ele apresentou um resultado satisfatório na tentativa de demostrar não inferioridade da TARV com troca valvar cirúrgica em paciente cirúrgico intermediário. Vale ressaltar que para sua utilização são necessários profissionais com experiência neste tipo de abordagem.






quarta-feira, 20 de abril de 2016

STICHES, qual a magnitude do benefício?




           Em abril de 2016 foi publicado o estudo STICHES na NEJM, que comparou a revascularização miocárdica em pacientes com cardiomiopatia isquêmica grave (FE <35%) e terapia clínica isolada. A ideia foi testar o real impacto da cirurgia (redução de mortalidade por todas as causas), já que estudos antigos apontavam para seu benefício.
           O STICHES foi uma continuação do estudo STICH publicado em 2011, também no NEJM. Um trabalho multicêntrico, aberto, onde acompanhou 1212 pacientes por 4,6 anos e com poder estatístico de >90%, onde os 610 pacientes do grupo cirúrgico foram operados por experientes cirurgiões em grandes centros, e estando os pacientes em boas condições cirúrgicas (IMC entre 24-30, PAS 110 – 130, Idade entre 54 e 68 anos). Na ocasião, foi evidenciado um aumento de mortalidade inicial nos primeiros 30 dias para a revascularização miocárdica, com posterior igualdade com o grupo controle e consequente redução da mortalidade após 2 anos, porém não estatisticamente significante. Naquele momento, este trabalho (de grande nível metodológico) foi de encontro a ideia da época de que pacientes com insuficiência cardíaca grave de origem isquêmica se beneficiariam da revascularização. Foram excluídos pacientes com tronco de coronária esquerda >50% de estenose e angina classe III ou IV segundo o CCS, pois, teoricamente seriam estes os maiores beneficiados do procedimento.
           Passados 5 anos, foi publicado o STICHES, já com 9.8 anos de follow-up, e veio com o conceito de que o benefício da revascularização miocárdica para redução da mortalidade viria após vários anos da realização da cirurgia (66,1% no grupo cirúrgico x 58,9% no tratamento clínico isolado, HR 0.84; IC 95%, 0.73 a 0.97; P = 0.02), com um aumento de sobrevida de 1,44 ano e com NNT de 14 (IC 95% 8 a 55) citado pelos próprios autores. Analisando mais profundamente, percebemos que por pouco o IC não tocou o 1 (acaso), além disso, seriam necessários submeter 14 pacientes com IC grave à cirurgia de revascularização miocárdica, com 3x mais chances de morrer nos primeiros 30 dias, para apenas 1 desses obter uma sobrevida de pouco mais de 1 ano após quase 10 anos da cirurgia (isso se forem operados por cirurgiões muito experientes). Ou seja, um benefício muito modesto, para um risco muito alto. Porém, ainda podemos reconsiderar o cálculo do NNT, já que se trata de um tempo muito maior de acompanhamento, estando o simples cálculo de 100/Redução Absoluta do Risco superestimando a sua magnitude. Na verdade, neste caso o NNT deveria ser baseado no Hazard Ratio (como explicado por Dr Luis Cláudio Correa  http://medicinabaseadaemevidencias.blogspot.com.br/2016/04/stich-versus-stiches-estudos.html), obtendo o valor de 25, com um intervalo de confiança muito mais amplo e muito mais impreciso (14 a 129), reduzindo ainda mais o impacto do benefício trazido pelos autores.

           Dessa forma, podemos então considerar que o STICHES mostrou que não há benefício suficiente para submetermos pacientes com IC isquêmica grave aos riscos cirúrgicos da revascularização miocárdica a fim de obter um benefício muito modesto a longo prazo.

Artigo pulicado em 03/04/2016 no NEJM. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1602001

quinta-feira, 14 de abril de 2016

Série Insuficiência Cardíaca - Estudo SCD-HeFT





                                              www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa043399

Morte súbita por evento arrítmico é uma das principais causas de morbimortalidade nos pacientes portadores de IC em todo mundo. Desde as primeiras descrições da desfibrilação externa em 1960 e o primeiro CDI em 1980, o paradigma para prevenção da morte súbita cardíaca deslocou-se para drogas antiarrítmicas e CDI. Entretanto, até o momento do presente estudo tais terapias não tinham evidências suficientes para sua ampla recomendação.
O SCD-HeFT  foi um grande estudo randomizado, placebo-controlado, duplo-cego (no grupo droga)  de prevenção primária de morte súbita cardíaca. Com uma combinação de etiologia de IC isquêmica (52%) e não isquêmica (48%), 2.521 pacientes com uma fração de ejeção < 35% foram randomizados para terapia convencional (placebo), amiodarona ou terapia com CDI. Os três grupos apresentaram características demográficas semelhantes. Além disso, houve um grande uso da terapêutica da IC entre os grupos que não se reduziu no Follow up.
Comparado ao placebo, a terapia com CDI reduziu todas as causas de mortalidade de 29% para 22% em 45 meses (NNT 14). Análises de subgrupo pré-especificadas foram realizadas, utilizando-se a etiologia da IC e classe de NYHA. Nenhum dos subgrupos de etiologia de IC (isquêmica vs não isquêmica) alcançou o nível de significância estatística para amiodarona ou CDI, porém no segundo apresentou uma tendência (p 0,05 e 0,06, respectivamente).
 Quando avaliada a classe funcional, o CDI não mostrou benefício para a CF III ao passo que a Amiodarona apresentou um interessante aumento do RR de 44%. Já no  subgrupo com CF II, o grupo do CDI obteve um RR de 0,54 enquanto que o grupo da Amiodarona não apresentou benefício. Esses achados nos fazem pensar na superestimação da magnitude do efeito do CDI. Enquanto que em pacientes com CF II houve o benefício, em pacientes de CF III, teoricamente um grupo com maior disfunção, alterações neuro-humorais e, por conseguinte, maiores eventos arrítmicos, a prevenção desses poderia reduzir a morbimortalidade desse grupo de pacientes. Entretanto, o que pode estar acontecendo é uma mudança do mecanismo de morte. Pacientes graves que antes morreriam por eventos arrítmicos, ao se implantar o CDI e reduzir a mortalidade de tais eventos passariam a morrer por falência de bomba. Tal fenômeno já foi descrito em dois estudos: Patch trial e o mais recente DINAMITE.
Quanto a Amiodarona, nem na análise primária nem nas análises de subgrupo se mostrou benéfica para redução de morte súbita, sendo inclusive deletéria no subgrupo com CF NYHA III. Cabe salientar que houve uma descontinuação de 32% do uso da amiodarona o que não invalida o estudo, já que o mesmo foi analisado com base no princípio de intenção de tratar. Entretanto, quando acontece uma perda dessa magnitude, nesse tipo de análise, há um favorecimento da hipótese nula, tornando a comprovação de uma hipótese alternativa mais difícil o que talvez possa ter ocorrido.

Concluindo, no presente estudo o CDI reduziu a mortalidade por todas as causas enquanto que a amiodarona não mostrou benefício. Entretanto, devemos individualizar nossa decisão baseado nas evidências disponíveis, tomando a melhor decisão para nosso paciente.

segunda-feira, 4 de abril de 2016

Série Insuficiência Cardíaca: RALES - urina, hormônio ou panaceia?



O quarto artigo da série “Insuficiência Cardíaca”, publicado em 1999 na NEJM, abre uma pertinente discussão acerca do mecanismo pelo qual a espironolactona impactaria positivamente na redução de mortalidade e internamentos na população de pacientes com IC grave. Seria este potencial benefício mediado por bloqueio da ação da aldosterona, culminando em efeitos em eixos neuro-humorais com todas as implicações fisiológicas conhecidas? Ou a verdade por trás de um benefício tão esplendoroso seria a muito mais simples ideia de que reduzir volemia salva pacientes com IC?
Filosofias e reflexões à parte, o estudo se propôs a testar a hipótese de que a adição de espironolactona à terapia padrão vigente na época (inibidor de ECA e diuréticos) reduziria mortalidade por qualquer causa e internamentos por IC. O conceito foi provado com uma confirmação da hipótese alternativa, restando o crivo da crítica médica sobre o que foi publicado.
O protocolo do RALES foi adequado: ensaio clínico, multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado, análise de mortalidade por intenção de tratar. Cálculo amostral considerando uma mortalidade até menor do que a encontrada (38% esperada, 46% encontrada), uma redução relativa do risco de 17%, semelhante a encontrada no estudo SOLVD, com um poder de 90% e alfa de 5%.
A primeira falha ocorreu quando cerca de 25% de toda a população deixou o tratamento ao longo do seguimento, de forma equiparável entre os braços. Mas pelo modelo de intenção de tratar, tal acontecimento tenderia a prejudicar o braço da espironolactona, já que o efeito do placebo seria “nenhum”. Dessa forma, caso a rejeição da hipótese nula acontecesse, essa seria muito mais robusta.
A segunda falha ocorreu com o truncamento do estudo baseado numa redução de mortalidade expressiva encontrada no 24º mês de seguimento, o que, como já discutido em críticas a estudos anteriores dessa série, pode superestimar o benefício da droga testada pela privação do fenômeno de regressão à média. Isso acontece ao se interromper um estudo precocemente, quando não foram contabilizados desfechos suficientes para haver precisão nos achados, o que pode ser percebido em análise de reduções relativas de risco com intervalos de confiança muito amplos, em que a droga se encontra num intervalo que pode contemplar desde a descoberta da pólvora ao fiasco científico.
Isto também não aconteceu neste estudo, pois houve nada menos do que 670 mortes, um número bastante expressivo e muito superior a estudos anteriores com repercussão maior na literatura médica da época. Do ponto de vista de desfechos, não podemos atribuir ao truncamento qualquer razão para invalidação dos resultados.
Foram registradas 386 mortes no grupo placebo (46% de desfechos) contra 284 no grupo espironolactona (35%), uma redução relativa de risco de 30% (IC 95% 18%-40%) e uma redução absoluta do risco de 11%, o que presenteia o tratamento para insuficiência cardíaca com um NNT de 09, um dos melhores de toda a cardiologia e talvez da medicina como um todo.
Finalmente, não se pode esquecer a principal preocupação da adição da espironolactona à terapia padrão (IECA) – hipercalemia. Embora de conhecimento geral na comunidade médica que a associação dessas duas classes de fármacos tem um potencial para desencadear tal distúrbio eletrolítico, houve uma incidência ínfima deste efeito adverso (1% no grupo placebo contra 2% no grupo espironolactona). Frente a uma disparidade entre o que é documentado e o que se vê, uma explicação reside no teor protecionista dos critérios de exclusão em grandes ensaios clínicos, os quais são desenhados para investigar mais eficácia do que segurança. Em outras palavras, no mundo real acontece uma extrapolação menos criteriosa e somos por vezes complacentes demais com adequação dos nossos paciente a uma terapia, e o que acontece é a fuga do perfil de segurança desta.

Finalizando, é importante ressaltar que o benefício da espironolactona foi constatado numa população que já usava inibidor de ECA, uma terapia que já demonstrou redução de mortalidade com um NNT de 22, considerado muito bom. Sendo assim, por otimização de volemia ou por inibição neuro-humoral, o fato é os paciente com IC com FEVE < 35% e a série “Insuficiência Cardíaca” ganham mais um forte aliado.