terça-feira, 14 de julho de 2015

Estudo Brigde: menos, em alguns casos, pode ser mais.

A interrupção da anticoagulação com warfarina para a realização de cirurgia ou procedimento invasivo eletivo, em pacientes portadores de fibrilação atrial (FA), é uma situação comumente enfrentada pelo Cardiologista. O risco de um evento tromboembólico, nesse grupo de pacientes é muito temido, fato esse que gerou uma necessidade de se realizar uma terapia que teoricamente garantisse uma proteção a essa população enquanto a anticoagulação permanecesse interrompida, a ponte de heparina.

Alguns estudos de caráter observacional tentaram avaliar a melhor dose e o momento para a realização da ponte de heparina, entretanto essas questões ainda permanecem incertas, inclusive a própria necessidade da realização da ponte de heparina em si, fazendo com que existam divergências entre as diretrizes.

Devido ao exposto acima, o presente estudo objetivou avaliar a necessidade do uso da ponte de heparina, antes e após a cirurgia ou procedimento invasivo. Os autores acreditavam que a não realização da ponte seria não inferior em relação a fazer, para prevenção de fenômenos tromboembólicos arteriais e, superior em relação a uma menor taxa de sangramento maior. Foi realizado um ensaio-clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, com análises de intenção de tratar e “as treated”. Pacientes foram divididos em dois grupos: ponte com Dalteparina vs Placebo. A warfarina era interrompida 5 dias antes do procedimento proposto, enquanto que a HBPM ou placebo eram iniciados e mantidos até 24 horas antes da operação. Após o procedimento, a warfarina era reintroduzida 12-24 horas após garantida hemostasia do paciente e a HBPM/placebo 24-72 horas a depender do risco de sangramento da cirurgia pré-estabelecido.

Os pacientes foram analisados após 30-37 dias do procedimento quanto aos desfechos primários de eficácia (fenômenos tromboembólicos arteriais) e de segurança (Sangramento maior). Em relação ao desfecho primário de eficácia não houve diferença entre os grupos analisados com p de não inferioridade de 0,01. Já no desfecho primário de segurança, os pacientes que não foram submetidos à terapia de ponte tiveram quase três vezes menos eventos (1,3% vs 3,2% com p de superioridade de 0,005).

A primeira vista parece que não fazer a ponte de heparina é vantajoso. Não agrega risco de eventos tromboembólicos arteriais e poupa o paciente de um risco desnecessário de sangramento. Entretanto, analisando criticamente o estudo, podemos perceber que o CHADS médio da amostra estudada foi de 2,3. É verdade que uma grande parcela da população encontra-se representada pelo estudo, fazendo com que possamos prescindir, com certa tranquilidade, da terapia de ponte nos nosso pacientes em que o perfil se assemelhe.

Pacientes de CHADS mais altos (5 e 6) não foram representados no estudo assim como procedimentos cirúrgicos mais complexos (cirurgia cardíaca e neurocirurgia) não foram incluídos; grupo que sabidamente tem maior risco de complicações tromboembólicas e hemorrágicas. Sabemos que o benefício relativo de uma terapia é transferível para todos os estratos de gravidade. Além disso, o escore de CHADS2 avalia o risco de fenômenos tromboembólicos em um ano, nos parecendo razoável pensar que nessa população poderíamos, também, não utilizar.


Entretanto, à luz da medicina baseada em evidências, tomadas de decisões baseadas em suposições e extrapolações, sem uma análise crítica, bem conduzida e embasada, pode nos levar a conclusões que não reflitam a verdade, podendo inclusive trazer prejuízos àqueles que são o propósito de qualquer estudo: o paciente. Sendo assim, estudos tendo como amostra a população de maior risco são necessários.

terça-feira, 19 de maio de 2015

Is Epinephrine During Cardiac Arrest Associated With Worse Outcomes in Resuscitated Patients? (J Am Coll Cardiol 2014;64:2360–7)

O presente estudo unicêntrico e observacional mostrou que Epinefrina quando administrada com PCR pré-hospitalar foi associada com menor probabilidade de sobrevida sem disfunção neurológica. Estudos prévios haviam mostrado que a administração da epinefrina aumentava a probabilidade do retorno à circulação espontânea (RCE), entretanto esse benefício não era traduzido em mortalidade ou prognóstico neurológico em longo prazo. Os estudiosos apontam como possível hipótese por esses achados os efeitos deletérios da medicação tais como disfunção miocárdica, aumento do consumo de oxigênio e anormalidades circulatórias.
O estudo avaliou 1.556 pacientes admitidos em um hospital terciário de Paris. Entre aqueles que inicialmente tiveram RCE, a sobrevida na alta hospitalar com categoria de performance cerebral 1 ou 2 ocorreu em 17% nos pacientes que receberam epinefrina contra 60% naqueles que não a receberam (p<0,001). Em uma sub-análise pareada por escore de propensão, a sobrevida com um bom resultado neurológico permaneceu significativamente menor nos pacientes que utilizaram epinefrina (30% vs 61%, p<0,001).  Esta associação se manteve a despeito das intervenções intra-hospitalares realizadas além de ter encontrado uma relação dose-efeito.
O atraso na administração da epinefrina foi associado com piores desfechos, independente do tempo de início das manobras do ACLS e da duração das mesmas. Entretanto, naqueles pacientes nos quais a medicação foi administrada precocemente os desfechos não foram tão ruins quando comparados aos que não fizeram uso.
Os estudos disponíveis na literatura sobre o tema, em sua grande maioria; assim como o presente estudo, foram de caráter observacional e, por mais que se usem artifícios metodológicos para se tentar controlar os fatores de confundimento próprios deste tipo de desenho, algum confundimento irá permanecer. Por exemplo, estudo analisado, os pacientes que receberam epinefrina tinham características prognósticas menos favoráveis daqueles que não a receberam (mais idosos, ritmo inicial não chocável, PCR de maior duração, etc) além de que 25% dos pacientes não fizeram uso e não existe informação que nos ajude a saber o porquê. Ou seja, a diferença encontrada talvez possa ser atribuída ao simples fato dos pacientes que receberam a medicação pertencerem a um grupo de maior gravidade clínica e não ao efeito da medicação. Nesse cenário parece que o uso da epinefrina possa ser um marcador substituto de gravidade ao invés de um fator preditivo independente.
Entretanto esses estudos são importantes geradores de hipóteses e de questionamentos acerca de condutas que realizamos todos os dias, mas não costumamos questionar sua real aplicabilidade. Estamos realizando uma terapêutica efetiva ou apenas uma terapia fútil que pode inclusive ter efeitos deletérios sobre o prognóstico do paciente?

Esses achados vêm em meio a um cenário de crescentes evidências as quais questionam o uso de vasopressores no extra-hospitalar, a despeito das atuais diretrizes ainda recomendarem seu uso. Contudo, antes de excluirmos definitivamente uma terapêutica de uma situação clínica na qual o arsenal disponível já é bastante limitado, precisamos de estudos intervencionistas com metodologia robusta para avaliar o verdadeiro papel de tais medicações na PCR. 

segunda-feira, 27 de abril de 2015


Trial of Everolimus-Eluting Stents or Bypass Surgery for Coronary Disease - BEST

Estudos randomizados e observacionais têm mostrado que a taxa de eventos adversos que ocorrem em pacientes com doença coronária multi arterial é menor naqueles submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (CRVM) do que nos submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP). Guidelines recentes recomendam a revascularização miocárdica como sendo o tratamento de escolha para tais pacientes, porém os estudos prévios têm se limitado ao uso de stents farmacológicos de primeira geração.
Estudos têm mostrado que stents de Everolimus (2ª geração) são mais seguros e eficazes quando comparados aos de primeira geração, observando-se principalmente redução na taxa de reestenose. Baseado nestes conceitos, o estudo BEST foi proposto a fim de comparar eventos cardiovasculares em pacientes multiarteriais submetidos à ICP x CRVM.
O estudo BEST foi um estudo prospectivo, aberto, randomizado, conduzido em 27 centros nos países Coréia do Sul, China, Malásia e Tailândia, designado como um estudo de não inferioridade da ICP com stent de Everolimus em relação à abordagem cirúrgica com margem de 4 % de não inferioridade assumindo-se uma incidência de desfecho primário de 12%.
Foram selecionados 1776 pacientes multiarteriais, com 80% de poder para demonstrar a não inferioridade. O desfecho primário era composto de morte, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou revascularização. O estudo foi interrompido antes do tempo determinado, devido à demora na inscrição dos 1776 pacientes, com apenas 880 inscritos (438 pacientes para o grupo ICP e 442 pacientes para o grupo cirurgia), fato este que poderia resultar num poder insuficiente para detectar diferenças em relação aos desfechos individuais (como mortalidade ou IAM), além da diminuição do poder estatístico.
Em dois anos, a ocorrência de desfechos primários foi maior no grupo ICP em relação ao CABG, porém sem significância estatística. As taxas de nova revascularização do vaso alvo e IAM espontâneo foram significativamente maiores depois da ICP comparadas à cirurgia, sendo a primeira o item avaliado em desfechos primários de maior contribuição a favor da CABG (7.1% ICP x 3.8% CABG; HR = 1·88; IC = 1.04–3.40; p= 0.03).
Apesar do desencorajamento ao seguimento angiográfico de rotina, este foi realizado em alguns pacientes e foi mais frequente no grupo ICP do que no CABG, o que pode ter influenciado o desfecho novas revascularizações, direcionado por achados angiográficos isolados na ausência de sinais ou sintomas de isquemia.
Nenhuma diferença estatisticamente significante foi mostrada entre os dois grupos na ocorrência do desfecho de segurança (morte, IAM ou AVC). Adicionalmente, os pacientes tinham um SYNTAX score médio intermediário (24 pontos) e um EuroSCORE médio baixo (3 pontos), o que limita a extrapolação para pacientes de maior risco cirúrgico.

Na análise de subgrupos, entre pacientes com diabetes, a taxa do desfecho primário foi significativamente maior entre aqueles do grupo ICP, em relação ao grupo CABG (19.2% vs. 9.1%, P = 0.007). Estudos prévios já vêm reportando que pacientes portadores de DAC e DM têm melhores desfechos quando submetidos à CABG. Apesar do pequeno número de pacientes envolvidos nesta análise, discutimos sobre a hipótese do benefício ser devido a natureza mais complexa e agressiva da DAC nestes pacientes.
Sendo assim, o estudo BEST mostrou que o ICP com uso de stent de segunda geração, não mostrou-se não inferior à cirurgia de revascularização em pacientes com doença coronariana multiarterial e risco baixo a intermediário.

Autores: Dra Milena Cunha e Dr Jorge Matheus.

terça-feira, 21 de abril de 2015

Ablação Cirúrgica da FA Durante Cirurgia de Válvula Mitral: prova de conceito





N Engl J Med 2015; 372:1399-1409April 9, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1500528


A Fibrilação Atrial (FA), está presente em 30 a 50% dos pacientes submetidos a cirurgia de valva mitral (CMV). Está associada com redução de sobrevida e aumento do risco de AVC.

A evolução das técnicas cirúrgicas de ablação da FA tem levado a um amplo uso durante as cirurgias cardíacas, entretanto a sua eficácia e segurança não foram rigorosamente testadas, levando a uma grande variação na prática entre os cirurgiões.

Estudos prévios mostraram benefício quanto a realização da ablação cirúrgica durante a cirurgia de valva mitral, entretanto devido ao fato de não terem sido randomizados, haver uma heterogeneidade da população estudada, ausência de medidas de resultado padronizadas e a dificuldade em monitorar e acompanhar os pacientes, existe uma dificuldade em quantificar a real eficácia desse procedimento em indivíduos portadores de FA que se submetem a cirurgia valvar mitral.

Nesse cenário, foi realizado um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, envolvendo 260 pacientes com FA persistente/ persistente de longa duração que seriam submetidos à cirurgia valvar mitral, com o objetivo de determinar o efeito da ablação cirúrgica sobre a recorrência de fibrilação atrial 6 meses e 1 ano após a cirurgia. Além disso, foram avaliados os efeitos dos dois procedimentos de ablação (isolamento de veias pulmonares ou procedimento de maze) na ausência de FA neste mesmo período. O desfecho primário de ausência de FA em 6 e 12 meses após a cirurgia, foi avaliado através de Holter de 3 dias. Os desfechos secundários incluíram intervenções antiarrítmicas, mortalidade por todas as causas, eventos cardíacos e cerebrovasculares maiores e escores de qualidade de vida.

O estudo mostrou que os pacientes submetidos à ablação cirúrgica tiveram um aumento significativo na taxa de ausência de FA em um ano (63,2%vs 29,4%) quando comparados ao grupo que realizou apenas a cirurgia de valva mitral, diferença estatisticamente significativa (p<0,001). Entretanto, houve um aumento significativo na taxa de implante de marca-passo definitivo ( 21,5 vs 8,1 implantes por 100 pacientes-ano; p < 0,01), sem diferença entre as técnicas de ablação. Em relação a mortalidade por todas as causas, eventos cardíacos e cerebrovasculares maiores e escores de qualidade de vida, não houve diferença entre os grupos estudados.

Existem alguns pontos do estudo a serem considerados. Cerca de vinte por cento dos pacientes não completaram a análise do desfecho primário. Os autores não descrevem se realizaram uma análise de impacto nos resultados obtidos, podendo ter superestimado ou subestimado os resultados encontrados. A taxa de sucesso encontrada no que tange à ablação cirúrgica foi inferior a média de outros estudos (63,2% vs 80%), o que pode ser justificado pela forma como foi avaliado a recorrência de FA. Na maioria dos estudos foi utilizado o holter de 24 horas, enquanto que no atual estudo o desfecho primário foi avaliado por holter de 3 dias, apresentando taxas de sucesso semelhante a encontrada em estudo prévio que utilizou monitoramento contínuo através de loop implantável.
Outro ponto a ser sinalizado foi a alta taxa de implante de marcapasso definitivo no grupo submetido a ablação, o que pode ser justificado em parte pelo fato de que mais de 50% dos pacientes submeteram-se a cirurgia multivalvar, o que confere um maior risco de bloqueio atrioventricular. Além disso, trata-se de uma população com idade elevada (> 50 % com idade de 70 anos ou mais), podendo já ter alterações estruturais no sistema de condução.

Apesar de  ter encontrado uma diferença estatisticamente significativa em favor da ablação cirúrgica no que tange a ausência de FA após cirurgia de valva mitral, não houve benefício clínico de tal abordagem. Tal achado pode ter sido em decorrência do fato de que todos os pacientes estudados tiveram seu apêndice atrial esquerdo excluído/excisado e mais de 75% dos pacientes estavam em uso de algum tipo de ACO. Sabe-se que estudos prévios que compararam o controle do ritmo versus controle de frequência, não conseguiram mostrar benefícios do controle do ritmo, sendo o controle da frequência cardíaca mais anticoagulação oral, quando indicada, a estratégia mais adequada nesse cenário.

Por último, os resultados  não podem ser extrapolados para pacientes jovens portadores de FA paroxística, pois essa população não foi contemplada no presente estudo.

O presente estudo conseguiu provar o conceito de que ablação cirúrgica em pacientes que têm indicação de cirurgia de valva mitral reduz a taxa de pacientes com FA um ano após o procedimento. Novos estudos, com tamanho amostral maior e desfechos mais duros são necessários para avaliar se tal estratégia apresenta benefício clínico, pois afinal são esses que procuramos para orientar mudanças em nossa prática diária.


sexta-feira, 10 de abril de 2015

Trombectomia pré ICP no infarto com supra de ST: realizar de rotina?

       

N Engl J Med 2015; 372:1389-1398 April 9, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1415098


        Sabe-se que uma proporção significativa de pacientes que sofrem um infarto agudo do miocardio apresentam prejuízo persistente do fluxo sangüíneo microvascular apesar de uma reperfusão bem sucedida. O mecanismo que leva a essa disfunção permanece incerto, mas supõe-se que a embolizaçao de microtrombos durante a realização de Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) possa ser um contribuinte importante. Com o objetivo de testar a hipótese de que a retirada manual desses trombos poderia melhorar perfusão e reduzir desfechos clínicos, alguns estudos foram realizados e serviram de base para mudanças de conduta, embora não tivessem poder suficiente para isso. 
           Em 2008 foi publicado o estudo TAPAS. Um ensaio clínico randomizado, unicêntrico, com 1071 pacientes, desenhado com  o objetivo primário de avaliar perfusão miocárdica durante a realização de ICP no IAM, através da comparação do "blush" no grupo submetido a aspiração de trombo versus grupo ICP convencional. Os resultados do estudo mostraram uma melhora no grau de perfusão miocárdica no grupo submetido a trombectomia, um desfecho considerado extremamente "soft". Porém a partir da análise de desfechos secundários, os autores concluíram que ocorreu um aumento da mortalidade total e do desfecho composto de mortalidade por causa cardíaca e IAM não fatal no grupo ICP convencional quando comparado ao grupo submetido a trombectomia. Apesar da falta de poder do estudo TAPAS em relação a tais desfechos, visto que além de retratar a experiência de um único centro, não foi desenhado com aquele objetivo, as Diretrizes passaram a recomendar trombectomia de rotina durante procedimento de ICP e sua aplicação cresceu rapidamente na prática clínica.  
        Após a publicação dos resultados do TAPAS, metanálises sugeriram que a trombectomia poderia aumentar o risco de AVC, entretanto esse achado foi interpretado com muita cautela pelo fato de ter sido baseado em um pequeno número de eventos. Posteriormente foi publicado um estudo maior, randomizado, multicêntrico, que incluiu mais de 7000 pacientes com IAM com supra de ST, o estudo TASTE. Os pacientes foram randomizados para serem submetidos a trombectomia pré ICP ou apenas ICP. O desfecho primário, agora sim de grande impacto, foi mortalidade por todas as causas em 30 dias. O estudo TASTE não mostrou redução na mortalidade em 30 dias e em 1 ano com o uso rotineiro da trombectomia.  A partir de então o valor da trombectomia de rotina durante a ICP passou a ser novamente questionado. Foi com o intuito de resolver esse dilema científico que um estudo ainda maior foi realizado, o estudo TOTAL.  
          O estudo TOTAL foi um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, controlado, aberto, que incluiu 10732 pacientes em vigência de IAM com supra de ST. Os pacientes foram distribuidos aleatoriamente entre dois grupos. Em um dos grupos os pacientes foram submetidos a trombectomia manual antes da realização da ICP e no outro grupo os pacientes foram submetidos apenas a ICP. O desfecho primário, assim como no TASTE, foi de grande impacto: um composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocardio recorrente, choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca NYHA classe IV no segmento de 180 dias. O desfecho de segurança foi acidente vascular cerebral em 30 dias.
           A média de idade dos pacientes do estudo TOTAL foi 61 anos, a maioria dos pacientes eram do sexo masculino, com IAMCSST Killip I e oclusão total da artéria culpada, com fluxo TIMI zero antes da ICP. 5372 pacientes foram submetidos a ICP com trombectomia e 5360 a  ICP isolada. Não houve diferença entre os grupos em relação ao desfecho primário, tendo ocorrido em 347 dos 5033 pacientes (6.9%) no grupo trombectomia versus 351 dos 5030 pacientes (7.0%) do grupo da ICP isolada (HR no grupo trombectomia: 0,99; 95% de IC, 0.85 a 1.15; P= 0.86). A taxa de morte cardiovascular e a ocorrência do evento primário associado a trombose do stent ou revascularizaçao do vaso alvo também foi similar entre os grupos. No entanto, com relação ao desfecho de segurança, houve um aumento de AVC no prazo de 30 dias no grupo submetido a trombectomia ( HR: 2,06; 95% de IC, 1.13 a 3.75; P= 0.02). 
         Os resultados do estudo TOTAL seguem portanto na mesma direção dos resultados encontrados no estudo TASTE. No entanto, na prática clínica, o resultado desses dois estudos não sepultam a realização de trombectomia pré ICP. O que esses estudos provaram é que a trombectomia manual não deve ser feita de rotina em pacientes com IAM com supra de ST, visto que não melhorou desfechos de grande importância como morte e recorrência de infarto  e ainda aumentou o risco de AVC. Portanto, a trombectomia manual deverá ficar reservada apenas para casos especiais, quando por motivos mecânicos torne-se necessária a remoção do trombo para possibilitar  o implante do stent de maneira adequada.

terça-feira, 24 de março de 2015

Por muito tempo ferramentas têm sido recomendadas para avaliar RISCO DE DOENÇA ARTERIAL CORONIARIANA. Escores, como o de Framinghan, que leva em consideração fatores como idade, sexo, Diabetes, Pressão Arterial sistólica e diastólica, tabagismo e níveis de lípides estimam risco de angina, infarto ou morte por doença coronariana em 10 anos, sendo considerado baixo quando inferior a 10%, intermediário se entre 10 e 20% e alto quando maior que 20%.
Outros têm surgido na tentativa de estimar de maneira mais correta possível, seja fixando limites e metas para terapia hipolipemiante, utilizando história de doença coronariana precoce e sensibilidade de Proteína C reativa  ou mais recentemente com a terapia de redução de risco.
Então, este artigo, publicado recentemente em fevereiro, tenta comparar a capacidade de calibração, ou seja de predizer o risco, e discriminação (diferenciar os pacientes que no futuro terão o desfecho e aqueles que permanecerão livres do desfecho) do mais recente Escore de Risco ASCVD com os os principais escores de risco e a terapia preventiva como possível causa de superestimativa do risco.
Através de um estudo multicêntrico, prospectivo, com pessoas sem doença cardiovascular prévia, com seguimento de cerca de 10 anos para eventos coronarianos e cardiovasculares avaliado através de entrevistas por telefone a cada 9-12 meses utilizando também dados de internamentos, diagnósticos, cópias de registros de eventos (Infarto Agudo do Miocárdio, angina definida ou provável, Acidente vascular cerebral (AVC), morte por doença coronariana, AVC, aterosclerose ou outra doença cardiovascular para assim comparar os escores.
Pacientes diabéticos foram excluídos já que 2 escores avaliados não contemplavam esse tipo de população (ATPIII e Reynolds). Este fato pode ser um viés? Bem possível, já que deixa a população em estudo mais similar à usada nesses escores citados.  Para comparar os escores foi utilizado o critério de eventos previstos versus observados.
Os resultados mostraram uma tendência de superestimativa de praticamente todos os Escores, principalmente no subgrupo Homens. De acordo com este estudo, o Reynolds parece ter sido o que menos superestimou os eventos. Na verdade, inclusive, pelo critério utilizado subestimou os eventos.
Entretanto, avaliando de maneira mais crítica podemos destacar possíveis influências gerais para este aumento de estimativa do risco: a população tem mudado ou pelo menos tentado optar por hábitos mais saudáveis, terapia preventiva mais efetiva, fatores de risco alterados ao longo do tempo, pacientes em estudo podem ser mais conscientes da importância de melhores hábitos. De qualquer maneira foi um estudo válido para relembrarmos os conceitos de calibração e discriminação, além de nos fazer refletir que os escores embora sejam muito úteis devem ser usados com critérios e adaptado a cada realidade.